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Rosuvastatin introduit la croissance osseuse chez les souris avec des symptômes d'achondroplasie

Les Chercheurs chez CiRA à Kyoto trouvent que l'injection de la statine introduit la croissance osseuse chez les souris avec des symptômes d'achondroplasie

La dysplasie Squelettique est un groupe de maladies rares qui affligent l'accroissement squelettique par des anomalies dans l'os et le cartilage. Son début heurte au stade foetal et est provoqué par des mutations génétiques. Une mutation dans le récepteur 3 (FGFR3) de facteur de croissance des fibroblastes de codage de gène a été associée avec deux types de la dysplasie squelettique, de la dysplasie thanatophoric (TD), d'une dysplasie squelettique qui posent des difficultés respiratoires sérieuses à la naissance et sont souvent mortels, et d'achondroplasie (ACH), qui entraîne l'accroissement arrêté et d'autres complications durant toute la durée de vie. Plusieurs traitements expérimentaux ont été considérés, mais aucun n'est disponible dans le commerce.

Le besoin de composés neufs de médicament qui peuvent combattre la dysplasie squelettique a abouti le groupe de Noriyuki Tsumaki chez CiRA, Université de Kyoto, à considérer la technologie de cellules d'IPS. Dans une étude commune avec le Professeur Agrégé Hideaki Sawai de l'Université de Hyogo du Médicament et du Meneur d'Équipe Shiro Ikegawa de RIKEN, équipe de Professeur Tsumaki's a examiné des molécules basées sur leur capacité de sauver le TD-iPSCs du cartilage dégradé. Des Molécules connues pour affecter la signalisation FGFR3 et/ou le métabolisme des chondrocytes, les cellules responsables d'élever le cartilage, ont été recensées en tant que bons candidats. Étaient D'une manière primordiale, tellement aussi les statines, une renommée de classe de médicaments pour leur action contre le cholestérol et vérifiée parce qu'elles exercent anabolique et des actions protectrices sur des chondrocytes.

Les auteurs ont utilisé des cellules d'IPS produites des fibroblastes des personnes en bonne santé (Grammage-iPSC) et des patients du TD (TD-iPSC). Les Chondrocytes différenciés du TD-iPSC ont produit moins de cartilage que ceux à partir du Grammage-iPSC et ont également eu des tarifs inférieurs de prolifération et un apoptose plus grand, les propriétés qui ont été attribuées à un gain de fonctionnement par le FGFR3 muté. Ajouter la statine a récupéré la formation de cartilage au TD-iPSC et a augmenté les tarifs de prolifération. Coïncidemment, le groupe a observé des expressions accrues de SOX9, un facteur chondrocytic de transcription, et de COL2A1 et d'ACAN, deux composants extracellulaires de cartilage, qui vers le bas-sont réglés dans des patients du TD. D'ailleurs, la demande de règlement de statine s'est avérée pour accélérer la dégradation de la protéine FGFR3 au TD-iPSC chondrogenically différencié, un procédé inhibé dans des cas du TD.

Après la réussite de traiter le TD in vitro, les chercheurs alors examinés si des conséquences positives assimilées pourraient être effectuées contre l'ACH. Les cellules ACH-IPS Cultivées se sont montrées prometteur, ainsi l'équipe a observé la demande de règlement de statine sur les souris transgéniques qui ont eu la mutation FGFR3 et des symptômes d'ACH, y compris les os courts. Le Sacrifice à 15 jours a prouvé que les injections intrapéritonéales quotidiennes de la statine dans ces souris ont récupéré la longueur d'os. En Outre, l'organe a cultivé le cartilage des souris d'ACH traitées avec la statine a eu en expression accrue des trois gènes mentionnés ci-dessus et également comme conséquence Runx2 et Col10a1, qui a indiqué que la statine a stimulé la différenciation et la maturation des chondrocytes de souris d'ACH. Les auteurs ont également découvert que la statine a stimulé la dégradation de FGFR3 chez les souris en visant la voie proteasomal, offrant l'analyse neuve sur le mécanisme de l'action.

Puisque des statines ont été longtemps employées pour traiter la hyperlipidémie et la cardiopathie dans les adultes, là existe déjà des informations approfondies sur leur dose adaptée et dosage. Par Conséquent, l'application des statines au TD et l'ACH à la clinique devrait être accélérée relativement au développement normal de médicament.

En même temps, Prof. Tsumaki est prudent au sujet de ces découvertes, particulièrement quant aux enfants. « Actuel, des statines ne devraient pas être utilisées chez les enfants, parce que les statines diminuent le cholestérol, un stéroïde essentiel pour la croissance et développement des enfants ». Il ajoute que davantage d'examen est nécessaire également sur l'accouchement et la dose appropriés pour la demande de règlement squelettique de dysplasie. « Nous prouvons qu'une injection de 1 mg par kilogramme de rosuvastatin dans le modèle de souris d'ACH a restauré la croissance osseuse dans les membres et la tête. Cependant, cette dose traduirait en mg 70 par jour pour un être humain de 70 kilogrammes, qui dépasse de loin limite de mg 20 la limite de mg au Japon et 40 en à l'Europe et aux ÉTATS-UNIS ».

« Puisque des statines sont utilisées principalement dans les adultes, il y ont un manque des données pour des patients d'enfant et de mineur. Par Conséquent, beaucoup plus d'étude sur l'efficacité et la sécurité des statines, particulièrement dans les jeunes, est nécessaire avant qu'ils atteignent le stade clinique pour la demande de règlement du TD et de l'ACH ».

Directeur et Professeur Shinya Yamanaka de CiRA, le pionnier de la technologie d'iPSC ont commenté ; « Cette étude est un résultat de la recherche important, car elle explique que les iPSCs patient-particuliers peuvent être un outil pertinent pour repositionner de médicament. J'espère que cet élan sera un modèle pour nous aider à trouver les remèdes neufs pour l'autre maladie insurmontable ».

Source : Centrez pour la Recherche de Cellules d'IPS et l'Application - Université de Kyoto