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La Rosuvastatina promuove la crescita dell'osso in mouse con i sintomi di acondroplastia

I Ricercatori a CiRA a Kyoto trovano che l'iniezione di statin promuove la crescita dell'osso in mouse con i sintomi di acondroplastia

La displasia Scheletrica è un gruppo di malattie rare che affliggono la crescita scheletrica con le anomalie in osso e cartilagine. Il Suo inizio colpisce nella fase fetale ed è causato dalle mutazioni genetiche. Una mutazione nel ricevitore 3 (FGFR3) di fattore di crescita del fibroblasto della codifica del gene è stata associata con due tipi di displasia scheletrica, di displasia thanatophoric (TD), di displasia scheletrica che causano i problemi respiratori seri alla nascita e sono spesso letali e di acondroplastie (ACH), che causano la crescita arrestata ed altre complicazioni durante vita. Parecchi trattamenti sperimentali sono stati considerati, ma nessuno sono disponibili nel commercio.

L'esigenza di nuovi composti della droga che possono combattere la displasia scheletrica piombo il gruppo di Noriyuki Tsumaki a CiRA, Università di Kyoto, considerare la tecnologia delle cellule di IPS. In uno studio unito con il Professore Associato Hideaki Sawai dell'Istituto Universitario di Hyogo di Medicina e del Leader della Squadra Shiro Ikegawa di RIKEN, gruppo del Professor Tsumaki ha schermato le molecole basate sulla loro capacità di salvare il TD-iPSCs da cartilagine degradata. Le Molecole conosciute per pregiudicare la segnalazione FGFR3 e/o il metabolismo dei chondrocytes, le celle responsabili della coltura della cartilagine, sono state identificate come buoni candidati. Più d'importanza, così anche erano gli statins, classe A di rinomanza delle droghe per il loro atto contro colesterolo ed esaminatore perché hanno effetti anabolici e protettivi sui chondrocytes.

Gli autori hanno usato le celle di IPS generate dai fibroblasti di entrambe le persone in buona salute (Peso-iPSC) e dei pazienti del TD (TD-iPSC). Chondrocytes si è differenziato dal TD-iPSC ha prodotto meno cartilagine che quelli da Peso-iPSC ed egualmente ha avuto una tariffa più bassa di proliferazione e un maggior apoptosis, beni che sono stati attribuiti ad un guadagno della funzione dal FGFR3 mutato. L'Aggiunta dello statin ha recuperato la formazione della cartilagine nel TD-iPSC ed ha aumentato la tariffa di proliferazione. Casualmente, il gruppo osservato ha aumentato le espressioni di SOX9, un fattore di trascrizione chondrocytic e di COL2A1 e di ACAN, due componenti extracellulari della cartilagine, che giù-sono regolamentate nei pazienti del TD. Inoltre, il trattamento dello statin è stato trovato per accelerare la degradazione della proteina FGFR3 nel TD-iPSC chondrogenically differenziato, un trattamento inibito nei casi del TD.

A Seguito del successo di cura del TD in vitro, i ricercatori allora esaminati se i simili effetti positivi potrebbero essere fatti contro ACH. Le celle Coltivate ACH-IPS hanno mostrato la promessa, in modo dal gruppo ha osservato il trattamento dello statin sui mouse transgenici che hanno avuti la mutazione FGFR3 ed i sintomi di ACH, compreso le ossa di scarsità. Il Sacrificio ai 15 giorni ha indicato che le iniezioni intraperitoneali quotidiane di statin in questi mouse hanno recuperato la lunghezza dell'osso. Ancora, l'organo ha coltivato la cartilagine dai mouse di ACH trattati con statin ha provocato nell'espressione aumentata dei tre geni suddetti ed anche Runx2 e Col10a1, che ha indicato che lo statin ha stimolato sia la differenziazione che la maturazione dei chondrocytes del mouse di ACH. Gli autori egualmente hanno scoperto che lo statin ha stimolato la degradazione di FGFR3 in mouse mirando alla via proteasomal, offrente la nuova comprensione sul meccanismo di atto.

Poiché gli statins lungamente sono stati usati per trattare l'iperlipidemia e la malattia di cuore in adulti, già esiste informazioni esaurienti sulla loro dose e dosaggio appropriati. Di Conseguenza, l'applicazione degli statins nel TD e di ACH alla clinica dovrebbe essere accelerata riguardante lo sviluppo normale della droga.

Allo stesso tempo, Prof. Tsumaki è prudente circa questi risultati, particolarmente per quanto riguarda i bambini. “Corrente, gli statins non dovrebbero essere utilizzati in bambini, perché gli statins fanno diminuire il colesterolo, uno steroide essenziale per la crescita e sviluppo dei bambini„. Aggiunge che ulteriore esame egualmente è necessario sulla consegna e sulla dose appropriate per il trattamento scheletrico di displasia. “Indichiamo che un'iniezione di 1 mg per chilogrammo delle rosuvastatine nel modello del mouse di ACH ripristinato disossa la crescita negli arti e nella testa. Tuttavia, questa dose tradurrebbe in 70 mg al giorno per un essere umano da 70 chilogrammi, che lontano supera limite di mg 20 il limite di mg nel Giappone e 40 Europa ed in STATI UNITI„.

“Poiché gli statins sono utilizzati soprattutto in adulti, c'è una scarsità dei dati per i pazienti dell'infante e del bambino. Di Conseguenza, molto più studio sull'efficacia e sulla sicurezza degli statins, particolarmente nei giovani, è necessario prima che raggiungano la fase clinica per il trattamento di ACH e del TD„.

Direttore di CiRA ed il Professor Shinya Yamanaka, il pioniere della tecnologia del iPSC hanno commentato; “Questo studio è un risultato della ricerca importante, poichè dimostra che i iPSCs paziente-specifici possono essere un efficace strumento per il riposizionamento della droga. Spero che questo approccio sia un modello per aiutarci a trovare le nuove maturazioni per l'altra malattia intrattabile„.

Sorgente: Concentri per la Ricerca delle Cellule di IPS e l'Applicazione - Università di Kyoto