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Rosuvastatin promove o crescimento do osso nos ratos com sintomas da malformação da cartilagem

Os Pesquisadores em CiRA em Kyoto encontram que a injecção do statin promove o crescimento do osso nos ratos com sintomas da malformação da cartilagem

A displasia Esqueletal é um grupo de doenças raras que afligem o crescimento esqueletal com as anomalias no osso e na cartilagem. Seu início bate na fase fetal e é causado por mutações genéticas. Uma mutação no receptor 3 do factor de crescimento do fibroblasto da codificação do gene (FGFR3) foi associada com os dois tipos de displasia esqueletal, de displasia thanatophoric (TD), de uma displasia esqueletal que causam problemas respiratórios sérios no nascimento e são frequentemente letais, e de malformação da cartilagem (ACH), que causa o crescimento stunted e as outras complicações ao longo da vida. Diversos tratamentos experimentais foram considerados, mas nenhuns são disponíveis no comércio.

A necessidade para os compostos novos da droga que podem combater a displasia esqueletal conduziu o grupo de Noriyuki Tsumaki em CiRA, Universidade de Kyoto, considerar a tecnologia da pilha do iPS. Em um estudo comum com Professor Adjunto Hideaki Sawai da Faculdade de Hyogo da Medicina e do Líder da Equipa Shiro Ikegawa de RIKEN, equipe do Professor Tsumaki seleccionou as moléculas baseadas em sua capacidade para salvar TD-iPSCs da cartilagem degradada. As Moléculas conhecidas para afectar a sinalização FGFR3 e/ou o metabolismo dos chondrocytes, as pilhas responsáveis para crescer a cartilagem, foram identificadas como bons candidatos. Eram Mais importante, tão demasiado os statins, uma classe de fama das drogas para sua acção contra o colesterol e investigada porque têm efeitos anabólicos e protectores em chondrocytes.

Os autores usaram as pilhas do iPS geradas dos fibroblasto de ambos os indivíduos saudáveis (Peso-iPSC) e de pacientes do TD (TD-iPSC). Chondrocytes diferenciou-se de TD-iPSC produziu menos cartilagem do que aqueles do Peso-iPSC e igualmente teve uma taxa mais baixa da proliferação e um apoptosis maior, as propriedades que foram atribuídas a um ganho da função pelo FGFR3 transformado. Adicionar o statin recuperou a formação da cartilagem em TD-iPSC e aumentou a taxa da proliferação. Coincidente, o grupo observado aumentou expressões de SOX9, um factor chondrocytic da transcrição, e de COL2A1 e de ACAN, dois componentes extracelulares da cartilagem, que para baixo-são regulados em pacientes do TD. Além Disso, o tratamento do statin foi encontrado para acelerar a degradação da proteína FGFR3 em TD-iPSC chondrogenically diferenciado, um processo inibido em exemplos do TD.

Depois do sucesso de tratar o TD in vitro, os investigador examinados então se os efeitos positivos similares poderiam ser feitos contra o ACH. As pilhas ACH-iPS Cultivadas mostraram a promessa, assim que a equipe observou o tratamento do statin nos ratos transgénicos que tiveram a mutação FGFR3 e sintomas do ACH, incluindo os ossos curtos. O Sacrifício em 15 dias mostrou que as injecções intraperitoneais diárias do statin nestes ratos recuperaram o comprimento do osso. Além Disso, o órgão cultivou a cartilagem dos ratos do ACH tratados com o statin conduziu na expressão aumentada dos três genes acima mencionados e igualmente a Runx2 e a Col10a1, que indicou que o statin estimulou a diferenciação e a maturação de chondrocytes do rato do ACH. Os autores igualmente descobriram que o statin estimulou a degradação de FGFR3 nos ratos visando o caminho proteasomal, oferecendo a introspecção nova no mecanismo da acção.

Porque os statins têm sido usados por muito tempo para tratar o hyperlipidemia e a doença cardíaca nos adultos, já existe informação exaustiva sobre suas dose e dosagem apropriadas. Conseqüentemente, a aplicação dos statins ao TD e ao ACH à clínica deve ser acelerada relativo à revelação normal da droga.

Ao mesmo tempo, o Prof. Tsumaki é cauteloso sobre estes resultados, especialmente a propósito das crianças. “Actualmente, os statins não devem ser usados nas crianças, porque os statins diminuem o colesterol, um esteróide essencial para o crescimento e a revelação das crianças”. Adiciona que um exame mais adicional é igualmente necessário na entrega e na dose apropriadas para o tratamento esqueletal da displasia. “Nós mostramos que uma injecção de 1 magnésio pelo quilograma do rosuvastatin no modelo do rato do ACH restaurou o crescimento do osso nos membros e na cabeça. Contudo, esta dose traduziria em magnésio 70 pelo dia para um ser humano de 70 quilogramas, que excedesse distante limite do magnésio 20 o limite do magnésio em Japão e 40 em Europa e nos E.U.”.

“Porque os statins são usados primeiramente nos adultos, hão um escassez de dados para pacientes da criança e do infante. Conseqüentemente, muito mais estudo na eficácia e na segurança dos statins, especialmente nos jovens, é necessário antes que alcancem a fase clínica para o tratamento do TD e do ACH”.

O Director de CiRA e o Professor Shinya Yamanaka, o pioneiro da tecnologia do iPSC comentaram; “Este estudo é um resultado de pesquisa importante, porque demonstra que os iPSCs paciente-específicos podem ser uma ferramenta eficaz para o reposicionamento da droga. Eu espero que esta aproximação será um modelo para nos ajudar a encontrar curas novas para a outra doença intratável”.

Source: Centre para a Pesquisa da Pilha do iPS e a Aplicação - Universidade de Kyoto