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Rosuvastatin asciende incremento del hueso en ratones con síntomas del achondroplasia

Los Investigadores en CiRA en Kyoto encuentran que la inyección del statin asciende incremento del hueso en ratones con síntomas del achondroplasia

La displasia Esquelética es un grupo de las enfermedades raras que afligen incremento esquelético con anormalidades en hueso y cartílago. Su inicio golpea en el escenario fetal y es causado por mutaciones genéticas. Una mutación en el receptor 3 (FGFR3) del factor de incremento del fibroblasto de la codificación del gen se ha asociado a dos tipos de displasia esquelética, de displasia thanatophoric (TD), de una displasia esquelética que causan problemas respiratorios serios en el nacimiento y son a menudo mortales, y de achondroplasia (ACH), que causa incremento impedido y otras complicaciones en vida. Se han considerado Varios tratamientos experimentales, pero ningunos son disponibles en el comercio.

La necesidad de las nuevas pastas de la droga que pueden combate displasia esquelética ha llevado al grupo de Noriyuki Tsumaki en CiRA, Universidad de Kyoto, a considerar tecnología de la célula del IPS. En un estudio común con el Profesor Adjunto Hideaki Sawai de la Universidad de Hyogo del Arranque De Cinta Shiro Ikegawa del Remedio y de Personas de RIKEN, personas de Profesor Tsumaki revisó las moléculas basadas en su capacidad de rescatar a TD-iPSCs del cartílago degradado. Las Moléculas sabidas para afectar a la transmisión de señales FGFR3 y/o al metabolismo de chondrocytes, las células responsables de crecer el cartílago, fueron determinadas como buenos candidatos. Estaban Más importantemente, tan también los statins, una clase de las drogas de renombre para su acción contra el colesterol e investigada porque tienen efectos anabólicos y protectores sobre chondrocytes.

Los autores utilizaron las células del IPS generadas de los fibroblastos de ambos individuos sanos (Peso-iPSC) y de los pacientes de TD (TD-iPSC). Chondrocytes distinguió de TD-iPSC produjo menos cartílago que ésos de Peso-iPSC y también tenía un tipo más inferior y un mayor apoptosis, las propiedades de la proliferación que fueron atribuidas a un avance de la función por el FGFR3 transformado. Agregar el statin recuperó la formación del cartílago en TD-iPSC y aumentó el tipo de la proliferación. Coincidente, el grupo observado aumentó las expresiones de SOX9, un factor chondrocytic de la transcripción, y de COL2A1 y de ACAN, dos componentes extracelulares del cartílago, que hacia abajo-se regulan en pacientes de TD. Por Otra Parte, el tratamiento del statin fue encontrado para acelerar la degradación de la proteína FGFR3 en TD-iPSC chondrogenically distinguido, un proceso inhibido en casos de TD.

Después del éxito de tratar a TD in vitro, los investigadores entonces examinados si los efectos positivos similares se podrían hacer contra ACH. Las células Cultivadas ACH-IPS mostraron promesa, así que las personas observaron el tratamiento del statin en los ratones transgénicos que tenían la mutación FGFR3 y los síntomas de ACH, incluyendo los huesos cortos. El Sacrificio en 15 días mostró que las inyecciones intraperitoneales diarias del statin en estos ratones recuperaron longitud del hueso. Además, el órgano cultivó el cartílago de los ratones de ACH tratados con statin dio lugar en la expresión creciente de los tres genes ya mencionados y también a Runx2 y a Col10a1, que indicó que el statin estimuló la diferenciación y la maduración de los chondrocytes del ratón de ACH. Los autores también descubrieron que el statin estimuló la degradación de FGFR3 en ratones apuntando el camino proteasomal, ofreciendo nuevo discernimiento en el mecanismo de la acción.

Porque los statins se han utilizado de largo para tratar hiperlipidemia y enfermedad cardíaca en adultos, existe ya información exhaustiva sobre su dosis y dosificación apropiadas. Por Lo Tanto, la aplicación de statins a TD y de ACH a la clínica se debe acelerar en relación con el revelado normal de la droga.

Al mismo tiempo, Profesor Tsumaki es prudente sobre estas conclusión, especialmente en lo que respecta a niños. “Actualmente, los statins no se deben utilizar en niños, porque los statins disminuyen el colesterol, un esteroide esencial para el incremento y el revelado de niños”. Él agrega que el examen adicional también está necesitado en la salida y la dosis apropiadas para el tratamiento esquelético de la displasia. “Mostramos que una inyección de 1 magnesio por el kilogramo de rosuvastatin en el modelo del ratón de ACH restableció incremento del hueso en los limbos y la carga. Sin Embargo, esta dosis traduciría al magnesio 70 por el día para un ser humano de 70 kilogramos, que excede lejos límite del magnesio 20 el límite del magnesio en Japón y 40 en Europa y los E.E.U.U.”.

“Porque los statins se utilizan sobre todo en adultos, hay una falta de los datos para los pacientes del niño y del niño. Por Lo Tanto, mucho más estudio en la eficacia y el seguro de statins, especialmente en los jóvenes, es necesario antes de que alcancen el escenario clínico para el tratamiento de TD y de ACH”.

Director y Profesor Shinya Yamanaka de CiRA, el pionero de la tecnología del iPSC comentaron; “Este estudio es un resultado de investigación importante, pues demuestra que los iPSCs paciente-específicos pueden ser una herramienta efectiva para colocar de nuevo de la droga. Espero que esta aproximación sea un modelo para ayudarnos a encontrar las nuevas vulcanizaciones para la otra enfermedad insuperable”.

Fuente: Céntrese para la Investigación y la Aplicación - Universidad de la Célula del IPS de Kyoto