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Les découvertes de recherches fournissent des indices pour le modèle du futur vaccin de VIH

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont décrit comment un unifamilial des anticorps qui neutralise grand différentes tensions de VIH a évolué les structures remarquablement diverses pour attaquer un site vulnérable sur le virus. Les découvertes fournissent des indices pour le modèle d'un futur vaccin de VIH.

« Dans une certaine mesure, cette famille d'anticorps prend plus d'un coup de feu sur l'objectif afin de heurter les formes divergentes du VIH, » a dit Ian A. Wilson, professeur de Hansen de biologie structurelle, présidence du service de structurel intégrateur et bio-informatique et membre de l'institut de Skaggs pour la biologie chimique à TSRI.

« Les découvertes nous donnent des options neuves pour le modèle vaccinique, » professeur ajouté Dennis R. Burton de TSRI, qui dirige le consortium de neutralisation de l'anticorps de l'initiative (IAVI) vaccinique de SIDA d'International et les instituts nationaux du centre Santé-parrainé pour l'immunologie de HIV/SIDA et la découverte vacciniques d'immunogène (CHAVI-ID) à TSRI.

La recherche neuve, rapportée dans la question du 25 septembre 2014 de la cellule de tourillon, fait partie d'un effort grand « rétro modèle » un vaccin efficace de VIH, basé sur une compréhension de rare, les anticorps naturels qui heurtent effectivement les sites les plus vulnérables d'HIV.

Leurres au système immunitaire

Le modèle vaccinique viral traditionnel, qui remonte des centaines d'années, emploie les particules affaiblies ou inactivées de virus, ou les grandes sous-unités virales, pour obtenir la protection immunisée à long terme. Mais le VIH, comme quelques autres virus, contrecarre cette approche. Il protège ses sites vulnérables avec une protéine d'enveloppe extérieure (ENV) qui peut subir une mutation rapidement de la tension pour tendre et enduit sa surface des molécules en covalence jointes de sucre (glycans) il est difficile pour que les anticorps puisent que.

Les chercheurs ont trouvé, bien que cela, chez quelques personnes infectées par le VIH, le système immunitaire pénètre éventuellement l'écran protecteur glycan du virus. Il commence à produire les anticorps qui peuvent saisir ou bloque au moins les site-sites les plus vulnérables du virus qui ne changent pas beaucoup de la tension pour tendre parce qu'ils sont impliqués dans des fonctionnements essentiels tels que l'arrimage ou protéger par fusible avec des cellules hôte.

Ces rares, les anticorps « grand de neutralisation » ne sont pas habituellement produits dans le fuselage dans le haut assez de numéros pour aider les gens déjà-infectés. Mais beaucoup de chercheurs maintenant sont convaincus que ces anticorps retiennent la clavette sur un vaccin préventif couronné de succès. En effet, le laboratoire de Burton et les collaborateurs rapportés récent que les infusions d'un tel anticorps, PGT121, ont protégé des singes contre des infections neuves avec le VIH simien et aussi spectaculaire ont abaissé des niveaux de virus chez les singes déjà-infectés.

Retracer les opérations du système immunitaire

Le défi important demeure le « rétro modèle » : prenant des informations sur des anticorps tels que PGT121 et l'employer de concevoir l'immunogène vaccinique principal d'ingrédient-le molécule-que peut obtenir des hauts niveaux des mêmes anticorps dans les gens. (La vaccination active pour obtenir une réaction protectrice à long terme est bien plus faisable comme stratégie de santé publique que les infusions des anticorps chers seraient.)

L'étude neuve met en valeur la complexité de ce défi. Pour la recherche, les laboratoires de Burton et de Wilson se sont associés pour caractériser un anticorps PGT124 appelé, un membre récent découvert de la famille PGT121.

De telles familles sont les produits d'un procédé diversité-s'étendant puissant dans la maturation appelée d'affinité de réaction immunitaire. Les cellules de B du système immunitaire produisent un répertoire normal des millions d'anticorps de « lignée germinale » même faute d'infection. Mais quand une de ces cellules de B rencontre un objectif assorti (tel qu'une forme spécifique sur un virus) et répond en devenant activée et en reproduisant rapidement, ses gènes d'anticorps-codage subissent une mutation légèrement avec chaque division cellulaire. On produit d'une une famille des cellules de B pas-bien-identiques et des anticorps correspondants qui peuvent potentiellement heurter le même objectif plus fortement et précis-et également dans différentes voies, si tout va bien bloquant la capacité d'un virus de s'échapper avec des mutations de ses propres moyens.

Personne n'a recensé l'anticorps de lignée germinale qui se développe en famille PGT121. Cependant, en étudiant sa progéniture, les scientifiques peuvent impliquer que l'anticorps originel grand caractéristique-et structurent un immunogène vaccinique pourraient manifester pour stimuler la production des anticorps grand de neutralisation.

Découvertes de surprise

Les études précédentes avaient trouvé cette une succursale de la famille de l'anticorps PGT121, PGT121-123, crises un site vulnérable sur la protéine d'enveloppe d'HIV à la base d'une structure hypervariable (appelée la boucle V3), saisissant les éléments protéiques et le multiple relativement non-variables glycans-avec l'affinité très inférieure pour glycan unique.

En revanche, les résultats de cette étude ont indiqué qu'un autre membre de la famille, PGT124, d'une lignée différente, a mis à jour son adhérence sur le site par l'attachement à un petit éclat de la protéine virale plus un glycan unique.

La « maturation d'affinité est un procédé critique d'évolution dirigée en montant une réaction des anticorps à tous les agents pathogènes, » a dit Fernando Garces, un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Wilson. « Cependant, les détails moléculaires de ce procédé ont été indisponibles. Maintenant, par la biologie structurelle, nous avons élucidé au niveau atomique comment la maturation d'anticorps peut poursuivre différentes stratégies pour identifier HIV-1 gp120, menant à la neutralisation grande du virus. Au commencement, nous avions supposé que la famille PGT121 a un épitope complexe concerner les pièces multiples de protéine et beaucoup de glycans.

« Ainsi quand la structure cristalline a sauté la première fois à l'extérieur sur mon écran d'ordinateur et j'ai vu l'anticorps gripper à un glycan unique, ma première pensée était lui était erronée, » il prolongé. « Plus tard nous avons confirmé que l'anticorps PGT124 exige en effet seulement des acides aminés glycan et quelques environnants uniques sur la protéine d'enveloppe de neutraliser jusqu'à 70 pour cent de toutes les tensions HIV-1. »

Devin Sok, un associé de recherches dans le laboratoire de Burton, ajouté, « ceci nous fournit un meilleur petit groupe sur la façon dont la famille PGT121 que les anticorps ont divergée pendant le procédé-service informatique de maturation d'affinité est claire qu'il y ait des multiples voies, même dans une famille unique d'anticorps, pour réaliser la neutralisation grande du VIH. Il est important comprendre ce pour le modèle vaccinique pour le VIH, ainsi que d'autres virus glycan-protégés tels que la grippe et le virus Hépatite C. Il est également approprié au problème de viser les structures glycan sur des cancers et d'autres maladies. »

Source:

The Scripps Research Institute