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I risultati della ricerca forniscono le bugne per progettazione del vaccino futuro del HIV

Gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno descritto come un unifamiliare degli anticorpi che neutralizza largamente gli sforzi differenti del HIV ha evoluto le strutture notevolmente diverse per attaccare un sito vulnerabile sul virus. I risultati forniscono le bugne per la progettazione di un vaccino del HIV di futuro.

“In un certo senso, questa famiglia dell'anticorpo cattura più di uno scatto sullo scopo per colpire i moduli divergenti del HIV,„ ha detto Ian A. Wilson, il professore di biologia strutturale, presidenza di Hansen del dipartimento di biologia strutturale e di calcolo integrante e membro dell'istituto di Skaggs per biologia chimica a TSRI.

“I risultati ci danno le nuove opzioni per progettazione vaccino,„ il professor aggiunto Dennis R. Burton di TSRI, che dirige il consorzio di neutralizzazione dell'anticorpo dell'internazionale (IAVI) dell'iniziativa vaccino dell'AIDS e gli istituti nazionali del centro Salubrità-patrocinato per l'immunologia di HIV/AIDS e la scoperta vaccino dell'immunogeno (CHAVI-ID) a TSRI.

La nuova ricerca, riferita nell'emissione del 25 settembre 2014 della cella del giornale, fa parte di vasto sforzo “retro progettazione„ un efficace vaccino del HIV, in base ad una comprensione degli anticorpi rari e naturali che efficacemente colpiscono i siti più vulnerabili dei HIV.

Esche al sistema immunitario

La progettazione vaccino virale tradizionale, che data le centinaia arretrate di anni, usa le particelle indebolite o inattivate del virus, o i grandi sottounità virali, per suscitare la protezione immune a lungo termine. Ma il HIV, come alcuni altri virus, contrasta questo approccio. Protegge i sui siti vulnerabili con una proteina di rivestimento di superficie (ENV) che può subire una mutazione rapido da sforzo per sforzare e ricopre la sua superficie di molecole in covalenza collegate dello zucchero (glycans) che sono dure affinchè gli anticorpi afferrino.

I ricercatori hanno trovato, sebbene quello, in qualche gente affetta da HIV, il sistema immunitario finalmente penetrasse il carter glycan del virus. Comincia produrre gli anticorpi che possono afferrare o almeno blocca i sito-siti più vulnerabili del virus che non cambiano molto da sforzo per sforzare perché sono compresi nelle funzioni cruciali come l'aggancio o fusione con le cellule ospiti.

Questi rari, anticorpi “largamente di neutralizzazione„ non sono prodotti solitamente nell'organismo su in abbastanza numeri aiutare la gente già-infettata. Ma molti ricercatori ora sono convinti che questi anticorpi tengano il tasto ad un riuscito vaccino preventivo. Effettivamente, il laboratorio di Burton ed i collaboratori hanno riferito recentemente che le infusioni di un tale anticorpo, di PGT121, delle scimmie protette dalle nuove infezioni con il HIV scimmiesco ed anche dei livelli drammaticamente abbassati del virus in scimmie già-infettate.

Ricostruzione dei punti del sistema immunitario

La sfida importante rimane “la retro progettazione„: catturando informazioni sugli anticorpi come PGT121 ed usando progettare l'immunogeno vaccino principale dell'ingrediente- molecola-che può suscitare gli alti livelli degli stessi anticorpi nella gente. (La vaccinazione attiva per suscitare una risposta protettiva a lungo termine è molto più fattibile come strategia di salute pubblica che le infusioni degli anticorpi costosi sarebbero.)

Il nuovo studio evidenzia la complessità di quella sfida. Per la ricerca, i laboratori di Wilson e di Burton hanno collaborato per caratterizzare un anticorpo chiamato PGT124, un membro recentemente scoperto della famiglia PGT121.

Tali famiglie sono i prodotti di un trattamento d'estensione potente nella risposta immunitaria chiamata maturazione di affinità. I linfociti B del sistema immunitario producono un repertorio standard di milioni di anticorpi “di germline„ anche in assenza dell'infezione. Ma quando uno di quei linfociti B incontra un obiettivo di corrispondenza (quale una forma specifica su un virus) e risponde essendo attivato e ripiegando rapido, i sui geni di anticorpo-codifica subiscono una mutazione leggermente con ogni divisione cellulare. Una famiglia dei linfociti B non-abbastanza-identici e gli anticorpi corrispondenti sono generati che possono potenzialmente colpire più forte lo stesso obiettivo e preciso-e anche nei modi diversi, eventualmente bloccando la capacità di un virus di sfuggire a con le mutazioni dei sui propri.

Nessuno ha identificato l'anticorpo di germline che si sviluppa nella famiglia PGT121. Tuttavia, studiando la sua prole, gli scienziati possono arguire che anticorpo originale vasto funzionalità-e struttura un immunogeno vaccino potrebbero video per stimolare la produzione degli anticorpi largamente di neutralizzazione.

Risultati di sorpresa

Gli studi precedenti avevano trovato che un ramo della famiglia dell'anticorpo PGT121, PGT121-123, attacchi un sito vulnerabile alla proteina di rivestimento del HIV alla base di una struttura ipervariabile (chiamata il ciclo V3), afferrando le componenti proteiche ed il multiplo relativamente non varianti glycans-con affinità molto bassa per glycan affatto singolo.

Al contrario, i risultati da questo studio hanno rivelato che un altro membro della famiglia, PGT124, da uno stirpe differente, ha mantenuto la sua pinsa sul sito fissandosi ad un piccolo frammento della proteina virale più un singolo glycan.

“La maturazione di affinità è un trattamento critico di evoluzione diretta nel montaggio della risposta dell'anticorpo a tutti gli agenti patogeni,„ ha detto Fernando Garces, un collega postdottorale nel laboratorio di Wilson. “Tuttavia, i dettagli molecolari di questo trattamento sono stati non disponibili. Ora, con biologia strutturale, abbiamo delucidato al livello atomico come la maturazione dell'anticorpo può perseguire le strategie differenti per riconoscere il HIV-1 gp120, piombo alla vasta neutralizzazione del virus. Inizialmente, avevamo supposto che la famiglia PGT121 ha un epitopo complesso comprendere i pezzi multipli della proteina e molti glycans.

“Così quando il sistema cristallino in primo luogo ha schioccato fuori sul mio schermo di computer ed ho veduto l'anticorpo legare ad un singolo glycan, il mio primo pensiero era era sbagliato,„ lui è continuato. “Più successivamente abbiamo confermato che l'anticorpo PGT124 effettivamente richiede soltanto i singoli amminoacidi glycan ed alcuni circostanti sulla proteina di rivestimento di neutralizzare fino a 70 per cento di tutti gli sforzi di HIV-1.„

Devin Sok, un socio di ricerca nel laboratorio di Burton, aggiunto, “questo ci fornisce il migliore dettaglio su come gli anticorpi della famiglia PGT121 hanno diverso durante la maturazione che di affinità trattamento-è chiaro che ci sono vie multiple, anche all'interno di singola famiglia dell'anticorpo, raggiungere la vasta neutralizzazione del HIV. Quello è importante da capire per progettazione vaccino per il HIV come pure altri virus glycan-schermati quali influenza ed il virus dell'epatite C. È egualmente pertinente al problema di ottimizzazione delle strutture glycan sui cancri e su altre malattie.„

Source:

The Scripps Research Institute