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Os resultados da pesquisa fornecem indícios para o projecto da vacina futura do VIH

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) descreveram como uma única família dos anticorpos que neutralizasse amplamente tensões diferentes do VIH evoluiu estruturas notàvel diversas para atacar um local vulnerável no vírus. Os resultados fornecem indícios para o projecto de uma vacina do futuro VIH.

“De um certo modo, esta família do anticorpo toma mais de um tiro no objetivo a fim bater formulários divergentes do VIH,” disse Ian A. Wilson, professor da biologia estrutural, cadeira de Hansen do departamento da biologia estrutural e computacional Integrative e membro do instituto de Skaggs para a biologia química em TSRI.

“Os resultados dão-nos opções novas para o projecto vacinal,” o professor adicionado Dennis R. Burton de TSRI, que dirige o consórcio de neutralização do anticorpo da iniciativa (IAVI) vacinal do AIDS internacional e os institutos nacionais do centro Saúde-patrocinado para a imunologia de HIV/AIDS e a descoberta vacinais do imunogénio (CHAVI-ID) em TSRI.

A pesquisa nova, relatada na introdução do 25 de setembro de 2014 da pilha do jornal, é parte de um esforço largo “projecto retro” uma vacina eficaz do VIH, com base em uma compreensão dos anticorpos raros, naturais que batem eficazmente os locais os mais vulneráveis dos VIH.

Chamarizes ao sistema imunitário

O projecto vacinal viral tradicional, que data centenas de anos, usa partículas enfraquecidas ou neutralizadas do vírus, ou grandes subunidades virais, para induzir a protecção imune a longo prazo. Mas o VIH, como alguns outros vírus, estraga esta aproximação. Protege seus locais vulneráveis com uma proteína de envelope de superfície (Env) que possa se transformar ràpida da tensão para esticar e reveste sua superfície com as moléculas covalently ligadas do açúcar (glycans) que são duras para que os anticorpos prendam.

Os pesquisadores encontraram, embora aquele, em alguns povos VIH-contaminados, o sistema imunitário penetra eventualmente o protector glycan do vírus. Começa produzir os anticorpos que podem agarrar ou obstrui pelo menos os local-locais os mais vulneráveis do vírus que não mudam muito da tensão para esticar porque são envolvidos em funções cruciais tais como o embarcadouro ou a fusão com as pilhas de anfitrião.

Estes raros, anticorpos “amplamente de neutralização” não são produzidos geralmente no corpo altamente em bastante números ajudar povos já-contaminados. Mas muitos pesquisadores são convencidos agora que estes anticorpos guardaram a chave a uma vacina preventiva bem sucedida. Certamente, o laboratório de Burton e os colaboradores relataram recentemente que as infusões de um tal anticorpo, PGT121, protegeram macacos das infecções novas com VIH símio e igualmente abaixaram dramàtica níveis do vírus em macacos já-contaminados.

Reconstituindo as etapas do sistema imunitário

O grande desafio permanece “o projecto retro”: tomando a informação sobre anticorpos tais como PGT121 e utilização dele projectar o imunogénio vacinal principal do ingrediente- molécula-que pode induzir níveis elevados dos mesmos anticorpos nos povos. (A vacinação activa para induzir uma resposta protectora a longo prazo é distante mais praticável como uma estratégia da saúde pública do que as infusões de anticorpos caros seriam.)

O estudo novo destaca a complexidade desse desafio. Para a pesquisa, os laboratórios de Burton e de Wilson teamed acima para caracterizar um anticorpo chamado PGT124, um membro recentemente descoberto da família PGT121.

Tais famílias são os produtos de um processo dealargamento poderoso na resposta imune chamada maturação da afinidade. As pilhas de B do sistema imunitário produzem um repertório padrão de milhões de anticorpos do “germline” mesmo na ausência da infecção. Mas quando uma daquelas pilhas de B encontra um alvo de harmonização (tal como uma forma específica em um vírus) e responde se tornando ativada e replicating ràpida, seus genes da anticorpo-codificação transformam-se ligeira com cada divisão de pilha. Uma família de pilhas de B não-bastante-idênticas e os anticorpos correspondentes são gerados que possam potencial bater o mesmo alvo mais fortemente e preciso-e igualmente em maneiras diferentes, esperançosamente obstruindo a capacidade de um vírus para escapar com mutações do seus próprios.

Ninguém identificou o anticorpo do germline que se torna a família PGT121. Contudo, estudando sua prole, os cientistas podem pressupr que anticorpo original largo característica-e estruturam um imunogénio vacinal poderiam indicar para estimular a produção de anticorpos amplamente de neutralização.

Resultados da surpresa

Os estudos precedentes tinham encontrado que um ramo da família do anticorpo PGT121, PGT121-123, ataques um local vulnerável na proteína de envelope do VIH na base de uma estrutura hypervariable (chamada o laço V3), agarrando componentes e o múltiplo relativamente devariação de proteína glycans-com a afinidade muito baixa para glycan único.

Ao contrário, os resultados deste estudo revelaram que um outro membro da família, PGT124, de uma linhagem diferente, manteve seu aperto no local prendendo a um fragmento pequeno da proteína viral mais um único glycan.

Da “a maturação afinidade é um processo crítico de evolução dirigida em montar uma resposta do anticorpo a todos os micróbios patogénicos,” disse Fernando Garces, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Wilson. “Contudo, os detalhes moleculars deste processo foram não disponíveis. Agora, com a biologia estrutural, nós explicamos a nível atômico como a maturação do anticorpo pode levar a cabo estratégias diferentes para reconhecer HIV-1 gp120, conduzindo à neutralização larga do vírus. Inicialmente, nós tínhamos supor que a família PGT121 tem um resumo complexo envolver partes múltiplas da proteína e muitos glycans.

“Assim quando a estrutura de cristal estalou primeiramente para fora em meu ecrã de computador e eu vi o anticorpo ligar a um único glycan, meu primeiro pensamento era ele era errado,” ele continuou. “Mais tarde nós confirmamos que o anticorpo PGT124 exige certamente somente únicos ácidos aminados glycan e alguns circunvizinhos na proteína de envelope neutralizar até 70 por cento de todas as tensões HIV-1.”

Devin Sok, um investigador associado no laboratório de Burton, adicionado, “isto dá-nos o melhor detalhe em como os anticorpos da família PGT121 divergiram durante a maturação que da afinidade processo-é claro que há uns caminhos múltiplos, mesmo dentro de uma única família do anticorpo, para conseguir a neutralização larga do VIH. Isso é importante de compreender para o projecto vacinal para o VIH, assim como outros vírus glycan-protegidos tais como o vírus da gripe e da hepatite C. É igualmente relevante ao problema de visar estruturas glycan em cancros e em outras doenças.”

Source:

The Scripps Research Institute