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Las conclusión de la investigación ofrecen las pistas para el diseño de la vacuna futura del VIH

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han descrito cómo un unifamiliar de anticuerpos que neutraliza ampliamente diversas deformaciones del VIH ha desarrollado las estructuras notable diversas para atacar un sitio vulnerable en el virus. Las conclusión ofrecen las pistas para el diseño de una vacuna del VIH del futuro.

“En cierto modo, esta familia del anticuerpo toma más de un tiro en meta para pegar formas divergentes del VIH,” dijo a Ian A. Wilson, el profesor de la biología estructural, silla de Hansen del departamento de la biología estructural y de cómputo integrante y pieza del instituto de Skaggs para la biología química en TSRI.

“Las conclusión nos dan las nuevas opciones para el diseño vaccíneo,” profesor adicional Dennis R. Burton de TSRI, que dirige el consorcio de neutralización del anticuerpo de la iniciativa (IAVI) vaccínea del SIDA internacional y a los institutos nacionales del centro Salud-patrocinado para la inmunología y el descubrimiento vaccíneos del inmunógeno (CHAVI-ID) de HIV/AIDS en TSRI.

La nueva investigación, denunciada en la aplicación del 25 de septiembre de 2014 la célula del gorrón, es parte de un esfuerzo amplio “diseño retro” una vacuna efectiva del VIH, sobre la base de una comprensión de los anticuerpos raros, naturales que pegan efectivo los sitios más vulnerables de los VIH.

Señuelos al sistema inmune

El diseño vaccíneo viral tradicional, que data los centenares de años, utiliza partículas debilitadas o desactivadas del virus, o subunidades virales grandes, para sacar la protección inmune a largo plazo. Pero el VIH, como algunos otros virus, frustra esta aproximación. Protege sus sitios vulnerables con una proteína de envolvente superficial (ENV) que pueda transformarse rápidamente de la deformación para esforzarse y recubre su superficie con las moléculas covalente conectadas del azúcar (glycans) que son duras para que los anticuerpos aprieten.

Los investigadores han encontrado, aunque eso, en algunas personas VIH-infectadas, el sistema inmune penetra eventual la coraza glycan del virus. Comienza a producir los anticuerpos que pueden asir o por lo menos ciega los sitio-sitios más vulnerables del virus que no cambian mucho de la deformación para esforzarse porque están implicados en funciones cruciales tales como muelle o fundir con las células huesped.

Estos raros, los anticuerpos “ampliamente de neutralización” no se producen generalmente en la carrocería en arriba suficiente números ayudar a gente ya-infectada. Pero ahora convencen muchos investigadores de que estos anticuerpos llevan a cabo la llave a una vacuna preventiva acertada. De hecho, el laboratorio de Burton y los colaboradores denunciaron recientemente que las infusiones de un tal anticuerpo, PGT121, protegieron grapas contra nuevas infecciones con el VIH del simio y también bajaron dramáticamente niveles del virus en grapas ya-infectadas.

Los pasos del sistema inmune de reconstitución

El gran reto sigue siendo el “diseño retro”: tomando la información sobre los anticuerpos tales como PGT121 y usarlo de diseñar el inmunógeno vaccíneo principal del ingrediente- molécula-que puede sacar niveles de los mismos anticuerpos en gente. (La vacunación activa para sacar una reacción protectora a largo plazo es lejos más posible como estrategia de la salud pública que serían las infusiones de anticuerpos costosos.)

El nuevo estudio destaca la complejidad de ese reto. Para la investigación, los laboratorios de Burton y de Wilson combinaron hacia arriba para caracterizar un anticuerpo llamado PGT124, pieza recientemente descubierta de la familia PGT121.

Tales familias son los productos de un proceso diversidad-que extiende potente en la inmunorespuesta llamada maduración de la afinidad. Las células de B del sistema inmune producen un repertorio estándar de millones de anticuerpos del “germline” incluso en ausencia de la infección. Pero cuando una de esas células de B encuentra un objetivo de igualación (tal como una forma específica en un virus) y responde el activarse y replegando rápidamente, sus genes de la anticuerpo-codificación se transforman ligeramente con cada división celular. Una familia de células de B no-muy-idénticas y los anticuerpos correspondientes se generan que pueden potencialmente pegar el mismo objetivo más fuertemente y exacto-y también en maneras diferentes, esperanzadamente cegando la capacidad de un virus de escape con mutaciones sus los propio.

Nadie ha determinado el anticuerpo del germline que se convierte en la familia PGT121. Sin embargo, estudiando a su descendiente, los científicos pueden deducir que el anticuerpo original amplio característica-y estructuran un inmunógeno vaccíneo podrían visualizar para estimular la producción de anticuerpos ampliamente de neutralización.

Conclusión de la sorpresa

Los estudios anteriores habían encontrado que un brazo de la familia del anticuerpo PGT121, PGT121-123, ataques un sitio vulnerable contra la proteína del envolvente del VIH en la base de una estructura hipervariable (llamada el rizo V3), asiendo componentes y múltiplo relativamente no-diversos de proteína glycans-con la afinidad muy inferior para glycan único.

En cambio, los resultados de este estudio revelaron que otra pieza de la familia, PGT124, de un diverso linaje, mantuvo su mordaza en el sitio asegurando a un pequeño fragmento de la proteína viral más un único glycan.

La “maduración de la afinidad es un proceso crítico de la evolución dirigida en el montaje de una reacción del anticuerpo a todos los patógeno,” dijo a Fernando Garces, becario postdoctoral en el laboratorio de Wilson. “Sin embargo, los detalles moleculares de este proceso han sido inasequibles. Ahora, con biología estructural, hemos aclarado en el nivel atómico cómo la maduración del anticuerpo puede perseguir diversas estrategias para reconocer HIV-1 gp120, llevando a la neutralización amplia del virus. Inicialmente, habíamos asumido que la familia PGT121 tiene un epitopo complejo el implicar de pedazos múltiples de la proteína y de muchos glycans.

“Tan cuando la estructura cristalina primero se disparó fuera en mi pantalla de ordenador y vi el anticuerpo el atar a un único glycan, mi primer pensamiento era él era incorrecto,” él continuó. “Confirmamos más adelante que el anticuerpo PGT124 requiere de hecho solamente únicos aminoácidos glycan y algunos circundantes en la proteína de envolvente neutralizar el hasta 70 por ciento de todas las deformaciones HIV-1.”

Devin Sok, socio de investigación en el laboratorio de Burton, adicional, “esto nos da un mejor detalle en cómo los anticuerpos de la familia PGT121 han divergido durante la maduración de la afinidad que proceso-está sin obstrucción que hay caminos múltiples, incluso dentro de una única familia del anticuerpo, lograr la neutralización amplia del VIH. Eso es importante entender para el diseño vaccíneo para el VIH, así como otros virus glycan-blindados tales como virus de la gripe y de la hepatitis C. Es también relevante al problema de apuntar las estructuras glycan en cánceres y otras enfermedades.”

Source:

The Scripps Research Institute