O modelo novo explica como as pilhas imunes reconhecem, destrói as bactérias

O sistema imunitário inato serve como a divisão especializada das forças armadas do corpo, compreendida de um anfitrião dos mecanismos de defesa usados para lutar infecções bacterianas. Entre o sistema os guerreiros são glóbulos brancos que incluem os macrófagos especializados, que mantêm a fiscalização constante para intrusos ou os micróbios patogénicos estrangeiros, funcionando porque a primeira linha do corpo de defesa, poised para atacar na barreira situa incluir a pele, os pulmões e os intestinos.

Agora, uma equipa de investigação conduzida por investigador no centro médico do Deaconess de Beth Israel (BIDMC) encontra que o monóxido de carbono natural (CO) é essencial para o plano com cuidado crafted da fiscalização dos macrófagos e o ataque subseqüente. Em um estudo que aparece na introdução de novembro do jornal da investigação clínica (JCI), os pesquisadores descrevem uma encenação em que o CO conduz o reconhecimento para pilhas imunes, trabalhando para detectar a presença de bactérias e incitando subseqüentemente uma série de manobras que permitem as pilhas imunes de desencadear seu ataque nos micróbios.

Os resultados novos apoiam a possibilidade que no futuro, as doses pequenas, não-tóxicas do monóxido de carbono poderiam ser usadas terapêutica para fornecer o sistema imunitário uma vantagem infecção-de combate e para complementar potencial o uso dos antibióticos como o padrão de cuidado para infecções bacterianas.

A “natureza crafted um sistema cuidadoso para lutar infecções,” diz o Leão superior E. Otterbein, PhD, um investigador na divisão da transplantação no departamento de BIDMC da cirurgia e professor adjunto do autor da cirurgia na Faculdade de Medicina de Harvard (HMS). “Nas bactérias de luta, o sistema imunitário conduz um processo da sinalização do pas-de-deux. Isto assegura-se de que as pilhas imunes se tornem ativadas inteiramente somente quando confrontadas com as bactérias vivas; quando apresentadas com fragmentos bacterianos, tais como os polisacáridos do lipido actuais nas paredes exteriores das bactérias, as pilhas imunes tornam-se somente estimuladas suavemente. Esta distinção conserva a energia e ajuda as pilhas imunes a manter um sistema de defesa eficiente. Nós vemos agora que o CO joga um papel crítico na execução deste processo do pas-de-deux, permitindo as pilhas imunes de realizar com sucesso seu ataque.”

Otterbein tem estudado o monóxido de carbono para mais de 12 anos e seus estudos novos revelaram os pedidos terapêuticos de promessa para o gás, incluindo o tratamento da hipertensão pulmonaa, a prevenção da rejeção do órgão depois da transplantação, a redução do restenosis vascular e, recentemente, o encolhimento de tumores cancerígenos. Os ensaios clínicos ao CO inalado teste para o tratamento da doença pulmonar, da deficiência orgânica intestinal e da transplantação do órgão são actualmente em curso -- o resultado directo do trabalho de abertura de caminhos de Otterbein.

“O corpo gera naturalmente o CO com a expressão aumentada do heme oxygenase-1 [HO-1] um gene cytoprotective da resposta do esforço,” ele explica. “Nós soubemos que HO-1 está induzido altamente nos macrófagos em resposta à infecção bacteriana. Nós, supor conseqüentemente que o CO, gerado por HO-1, estava actuando como um escuteiro para o sistema imunitário inato e estava fornecendo de algum modo o sinal aos macrófagos que as bactérias estaram presente e era hora de atacar.”

Conduzido por primeira Barbara Wegiel autor, o PhD, um investigador na divisão de BIDMC da transplantação e o professor adjunto da cirurgia no HMS, a equipe empreenderam uma série de experiências usando modelos do rato da sepsia (uma complicação perigosa da infecção) para testar o CO contra o relvado - positivo e relvado - as bactérias negativas, assim como a tuberculose de Mycobacteria. A equipe igualmente utilizou as tensões bacterianas novas que foram transformadas tais que eram incapazes de responder ao CO a fim explicar os alvos potenciais onde o CO dava seus efeitos.

“Os animais para que HO-1 foi obstruído eram exquisitely sensíveis às bactérias e aos sinais clássicos exibidos da síndrome inflamatório sistemática da resposta [SIRS], uma complicação das infecções bacterianas que podem finalmente conduzir à falha e à morte do multi-órgão,” diz Wegiel. “Mas quando tratado com o CO -- as horas após a infecção tinham tomado a posse - os animais poderiam ser salvados da infecção. O CO pareceu impulsionar a resposta imune para aumentar o afastamento das bactérias e da definição dos SIRS em curso.”

Como isto estava acontecendo?

As experiências subseqüentes na cultura celular e confirmadas nos modelos animais revelaram os mecanismos que são a base do processo do pas-de-deux de pilhas imunes.

“Despeja que o primeiro sinal - que põe os glóbulos brancos sobre o alerta sem os contratar para se tornar activou inteiramente - as causas HO-1 para gerar o CO dentro da pilha,” diz Wegiel, adicionando que os macrófagos em seguida enviam o CO fora da pilha, sob a forma de um gás, para determinar se as bactérias vivas existem realmente na região. Se nenhuma bactéria activa esta presente, o CO dissipa-se. Mas se os micróbios perigosos estão espreitando, o CO toma em uma responsabilidade nova e anexa-se aos lugar específicos nas bactérias.

“Quando o CO vem em contacto com as bactérias, adere aos complexos da proteína que obrigam as bactérias liberar uncharacteristically o triphosphate de adenosina ou o ATP, uma molécula poderosa da sinalização envolvida na produção energética para que os receptors específicos existem na superfície dos macrófagos,” diz Otterbein. E isto, explica, serve como o segundo sinal alertar as pilhas imunes para tomar a acção. “Esta explosão gigante do ATP conduz aos macrófagos eles mesmos ativada super tornando-se, mas igualmente condu-la à sua chamada em maiores números das forças brancas do glóbulo dos anfitriões porque agora é claro que há uma infecção real a ser lutada.”

A descoberta revela um novo conceito e oferece uma avenida nova para a revelação das terapias ao complemento ou reduz potencial a necessidade para antibióticos e limita assim a revelação da resistência antibiótica, diz os autores.

O “CO pode agora ser adicionado à lista de mecanismos celulares que uso dos macrófagos defender o anfitrião,” diz Otterbein. O “CO ajuda claramente as pilhas imunes a produzir uma resposta mais rápida e mais robusta contra as bactérias. De uma perspectiva clínica, se podia prever o CO que está sendo administrado aos pacientes com infecções em curso para ajudar a reduzir o risco de complicações perigosas, tais como a sepsia, os SIRS e, finalmente, a falha do multi-órgão. Nossa esperança é que nós poderemos testar estas aplicações nos ensaios clínicos e fornecer o corpo uma arma nova da destruição em massa - uma que o anfitrião emprega contra exércitos de invasão das bactérias.”