L'étude de TSRI examine la propre réaction du fuselage contre la protéine continuelle misfolding

Les maladies misfolding de « protéine » telles que la mucoviscidose et Alzheimer peuvent être sérieusement aggravés par la propre réaction du fuselage contre cela qui misfolding, selon une étude neuve aboutie par des scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI).

Les auteurs de l'étude neuve incluent l'associé (de gauche à droite) Daniela M. Roth des recherches de TSRI, le scientifique Darren M. Hutt de personnel et le professeur William E. Balch.

Les chercheurs ont examiné les cellules et les modèles animaux patients de plusieurs maladies qui comportent la protéine continuelle misfolding et ont constaté que dans chaque point de droit, un système de défense cellulaire contre misfolding de protéine, appelé « la réponse de choc thermique, » était trop actif. La réduction de son activité a diminué les signes de la maladie et amélioré les effets de la thérapeutique existante.

« Ceci a des implications importantes pour la demande de règlement de beaucoup de maladies humaines, » a dit professeur William E. Balch, le PhD de TSRI, qui était chercheur supérieur pour l'étude.

La recherche, 18 novembre rapporté par la biologie de PLoS de tourillon, concentrée au commencement sur la mucoviscidose, une maladie génétique qui entraîne des infections récurrentes de poumon et coupe l'espérance de vie dans la moitié.

Mystère de choc de la chaleur

Presque tous les patients de mucoviscidose ont une mutation particulière (une omission de la phénylalanine acide aminée à position 508, connue sous le nom de F508-del) dans les deux copies du gène qui code pour le CFTR, une protéine de canal ionique que normalement les aides règlent le chlorure cellulaire nivelle en poumons et d'autres tissus. La protéine CFTR de mutant est structurellement instable, tend à se plier anormalement et finit ainsi habituellement enfermé par les « molécules de chaperon » cellulaires (les aides se pliantes) à l'intérieur de la cellule, où elle est dégradée. Seulement un petit pourcentage de la protéine CFTR de mutant atteint la membrane cellulaire et les fonctionnements comme canaux ioniques.

Car Balch et d'autres laboratoires ont montré ces dernières années, les chaperons qui enferment le mutant CFTR font partie de la réponse de choc thermique, un système puissant qui a évolué pour défendre des cellules contre misfolding de protéine provoqué par la chaleur, oxydation et autre excédentaires des facteurs de tension.

« La vue conventionnelle dans le domaine des maladies misfolding a depuis de nombreuses années été cela qui amplifie la réponse de choc thermique et les niveaux de chaperon pour améliorer le repliement des protéines devraient être thérapeutiques dans beaucoup de maladies protéine-misfolding, » a dit Daniela M. Roth, PhD, un associé de recherches qui a abouti l'étude dans le laboratoire de Balch. « Qui peut ne pas être le cas quand des protéines misfolded sont produites continuel, et la réponse de choc thermique reste élevée. »

Dans l'étude neuve, l'équipe a confirmé la première fois que la cellule affectée importante de cellules-un épithéliales bronchiques de traitment par chocs thermiques saisissent les fibrose-fils cystiques au piégeage et à la dégradation quasi totaux du mutant CFTR. Les scientifiques ont alors reproduit le même effet d'augmenter-piégeage à la température normale en indiquant la réponse de choc thermique artificiel-par l'intermédiaire de la surproduction d'une forme active de HSF1, une protéine de facteur de transcription qui sert de canalisation « sur le contact » pour la réaction.

Les résultats ont montré que cela l'amplification de la réponse de choc thermique porterait préjudice probablement dans la mucoviscidose. Mais les scientifiques ont également constaté que les cellules hébergeant le mutant CFTR développent une réponse de choc thermique trop active sur leur propre-un réaction provoquée simplement par la présence des protéines CFTR misfolding. Quand les scientifiques ont supprimé la production du mutant CFTR dans les cellules, les indicateurs de la réponse de choc thermique sont retombés à la normale.

La suggestion claire du tout ceci était que la composition en bas de la réponse de choc thermique pourrait être avantageuse, parce qu'elle réduirait l'hyperactivité des chaperons qui enferment le mutant CFTR. L'équipe a bientôt trouvé qui était le cas : Activité HSF1 inhibante réduite le piégeage de chaperon du mutant CFTR, permettant à plus de la protéine d'atteindre la membrane cellulaire et de régler ainsi mieux des niveaux de chlorure.

Plus démontrent

Dans d'autres expériences, le collaborateur Jeffrey M. Beekman et son étudiant de troisième cycle Johanna F. Dekkers au centre médical d'université, Utrecht, Pays-Bas, ont employé les blocs se composants modèles d'une mucoviscidose du tissus « organoids » - dérivés des patients de mucoviscidose. Dans ces organoids, les scientifiques ont empêché HSF1 avec un triptolide appelé composé et ont en même temps appliqué VX-809, un candidat prometteur de médicament de mucoviscidose. Les deux médicaments ont ensemble montré un effet synergique puissant, produisant une réduction plus grande des signes de la maladie, comparés à la demande de règlement VX-809 seule.

« Il s'avère qu'ayant plus d'activité de chaperon de choc de la chaleur aggrave les signes de mucoviscidose, alors que réduisant que l'activité peut être une voie de traiter la maladie, » Roth a dit.

L'équipe a également trouvé un signe qu'une réponse de choc thermique continuel trop active peut finir entraîner une perturbation générale du fonctionnement se pliant général en cellules. En cellules contenant le mutant CFTR, mais pas dans ceux avec le CFTR normal, une enzyme luminescente qui marque la capacité de cellules d'imposer le repliement des protéines correcte a indiqué une réduction importante de la capacité se pliante globale.

« Ce handicap grand réduit vraisemblablement la capacité des cellules de fonctionner correctement dans on les réactions se pliantes, qui composeraient la pathologie de la maladie, » a dit Balch.

Pas simplement mucoviscidose

Trouvant cela CFTR misfolded provoque une réponse de choc thermique anormale, qui semble faire plus de tort que bon en cellules, proposées à Balch et à ses collègues que le même tri de la chose pourrait se produire en d'autres conditions protéine-misfolding.

L'équipe a confirmé ce soupçon dans des modèles de cellules du déficit de álpha-1-antitrypsine d'affections génétiques et de la maladie de Niemann-Sélection. Dans les deux cas, les cellules qui ont produit les protéines misfolded par mutant ont montré que les signes d'un choc de la chaleur réaction-et d'une inhibition trop actifs de HSF1 ont amélioré des bornes des protéines de mutant' fonctionne.

Le collaborateur Richard I. Morimoto et son chercheur post-doctoral Ning Wang à l'Université Northwestern a vérifié un modèle animal utilisé généralement de protéine misfolding, en lequel un ascaride lombricoïde (elegans de C.) surproduit le peptide amyloïde Alzheimer-associé des bêta 42 en cellules musculaires. Les cellules musculaires des vis sans fin forment des ensembles du peptide, et la plupart des vis sans fin affectées développent la paralysie. De nouveau, HSF1 s'est avéré être trop actif dans ces cellules musculaires ensemble ensemble, et activité HSF1 inhibante réduite la proportion de vis sans fin avec la paralysie, proposant une conservation évolutionnaire intense de la réaction maladaptive.

Pour déterminer davantage la pertinence avec Alzheimer, collaborateur Eliezer Masliah à l'Université de Californie, San Diego, modèles normaux examinés de souris de gène-mutant de la maladie et trouvés un overactivation HSF1 assimilé en tissu cérébral, comparés à aucun dans l'ordinaire, souris de type sauvage.

« Généralement il s'avère que la production continuelle des protéines misfolded peut mener à cette réponse au stress maladaptive de `,' pendant que nous l'appelons, » a dit Balch. La « réduction de la réponse au stress maladaptive comme première ligne de défense a pu avoir un choc important sur l'étape progressive et la pathologie dans les beaucoup maladie-de cancer aux viraux infection. »