Lo studio di TSRI esamina la propria risposta dell'organismo contro proteina cronica che misfolding

“Le malattie misfolding della proteina„ quali fibrosi cistica ed Alzheimer possono essere esacerbate seriamente dalla propria risposta dell'organismo contro quello che misfolding, secondo un nuovo studio piombo dagli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI).

Gli autori di nuovo studio includono il socio di ricerca (da sinistra a destra) di TSRI Daniela M. Roth, lo scienziato Darren M. Hutt del personale ed il professor William E. Balch.

I ricercatori hanno esaminato le celle pazienti ed i modelli animali di parecchie malattie che caratterizzano la proteina cronica che misfolding ed hanno trovato che in ogni argomento, un sistema di difesa cellulare contro proteina che misfolding, ha chiamato “la risposta di scossa di calore,„ erano iperattivi. La diminuzione della sua attività ha diminuito i sintomi ed ha migliorato gli effetti di terapeutica esistente.

“Questo ha implicazioni importanti per il trattamento di molte malattie umane,„ ha detto il professor William E. Balch, PhD di TSRI, che era ricercatore senior per lo studio.

La ricerca, riferita il 18 novembre dalla biologia di PLoS del giornale, messa a fuoco inizialmente su fibrosi cistica, una malattia genetica che causa le infezioni ricorrenti del polmone e taglia la speranza di vita a metà.

Mistero di scossa di calore

Quasi tutti i pazienti di fibrosi cistica hanno una mutazione particolare (un'eliminazione della fenilalanina dell'amminoacido alla posizione 508, conosciuta come F508-del) in entrambe le copie del gene che codifica per CFTR, una proteina del canale ionico che normalmente le guide regolamentano il cloruro cellulare livella nei polmoni ed in altri tessuti. La proteina CFTR mutante è strutturalmente instabile, tende ad profilatura anormalmente e così solitamente finisce intrappolato “dalle molecole del chaperon„ cellulari (assistenti d'profilatura) all'interno della cella, in cui è degradata. Soltanto una piccola percentuale della proteina CFTR mutante raggiunge la membrana cellulare e le funzioni come canali ionici.

Poichè Balch ed altri laboratori hanno indicato negli ultimi anni, i chaperon che intrappolano il mutante CFTR fa parte della risposta di scossa di calore, un sistema potente che si è evoluto per difendere le celle contro misfolding della proteina causato dal calore in eccesso, dall'ossidazione e da altri fattori di stress.

“La visualizzazione convenzionale nel campo delle malattie misfolding per molti anni ha stato quella che amplifica la risposta di scossa di calore ed i livelli del chaperon per migliorare la folding proteico dovrebbero essere terapeutici in molte malattie proteina-misfolding,„ ha detto Daniela M. Roth, il PhD, un socio di ricerca che piombo lo studio nel laboratorio di Balch. “Che non può essere il caso quando le proteine misfolded sono prodotte cronicamente e la risposta di scossa di calore resta elevata.„

Nel nuovo studio, il gruppo in primo luogo ha confermato che la cella commovente importante delle celle-un epiteliali bronchiali scioccanti del calore digita dentro i fibrosi-cavi cistici all'intrappolamento ed alla degradazione quasi totali del mutante CFTR. Gli scienziati poi hanno riprodotto lo stesso effetto dell'aumentare-intrappolamento alla temperatura normale risultando la risposta di scossa di calore artificiale-via la sovrapproduzione di un intervento concreto di HSF1, una proteina di fattore di trascrizione che servisce da main “sull'opzione„ per la risposta.

I risultati hanno mostrato che quello amplificare la risposta di scossa di calore probabilmente sarebbe stata nociva nella fibrosi cistica. Ma gli scienziati egualmente hanno trovato che le celle che harboring il mutante CFTR sviluppano una risposta di scossa di calore iperattiva sulla loro propria-un risposta provocata semplicemente dalla presenza delle proteine CFTR misfolding. Quando gli scienziati hanno soppresso la produzione del mutante CFTR nelle celle, gli indicatori della risposta di scossa di calore sono caduto di nuovo al normale.

Il chiaro suggerimento dal tutto questo era che comporre giù la risposta di scossa di calore potrebbe essere utile, perché avrebbe diminuito l'iperattività dei chaperon che intrappolano il mutante CFTR. Il gruppo presto ha trovato che era il caso: L'attività d'inibizione HSF1 ha diminuito l'intrappolamento del chaperon del mutante CFTR, permettendo che più della proteina raggiungano la membrana cellulare e regolamentino così meglio i livelli del cloruro.

Più prova

In ulteriori esperimenti, il collaboratore Jeffrey M. Beekman ed il suo dottorando Johanna F. Dekkers al centro universitario medico, Utrecht, Paesi Bassi, hanno usato i mucchi consistenti di modello di una fibrosi cistica di tessuto “organoids„ - derivati dai pazienti di fibrosi cistica. In questi organoids, gli scienziati hanno inibito HSF1 con un composto chiamato triptolide ed allo stesso tempo VX-809 applicato, un candidato di promessa della droga di fibrosi cistica. Le due droghe hanno mostrato insieme un effetto sinergico potente, producendo una maggior riduzione dei segni di malattia, confrontati al trattamento VX-809 sui sui propri.

“Sembra che avendo più attività del chaperon di scossa del calore esacerbi i segni di fibrosi cistica, mentre diminuendo che l'attività può essere un modo trattare la malattia,„ Roth ha detto.

Il gruppo egualmente ha trovato un suggerimento che una risposta di scossa di calore cronicamente iperattiva può finire causando una rottura generale della funzione d'profilatura generale in celle. In celle che contengono il mutante CFTR, ma non in quelle con CFTR normale, un enzima luminescente che traccia la capacità delle celle di applicare la folding proteico adeguata ha indicato una riduzione importante della capacità d'profilatura globale.

“Questo vasto danno presumibilmente diminuisce la capacità delle celle di funzionare correttamente in molti le reazioni d'profilatura, che comporrebbero la patologia di malattia,„ ha detto Balch.

Non appena fibrosi cistica

Trovando quello CFTR misfolded provoca una risposta di scossa di calore anormale, che sembra arrecare più danni che buoni in celle, suggerite a Balch ed ai suoi colleghi che lo stesso ordinamento della cosa potrebbe accadere in altre circostanze proteina-misfolding.

Il gruppo ha confermato quel sospetto nei modelli delle cellule della carenza e della malattia di Niemann-Pick dell'alfa-1-antitripsina di malattie genetiche. In entrambi i casi, le celle che hanno prodotto il mutante misfolded le proteine date segni di una scossa iperattiva del calore risposta-e l'inibizione di HSF1 ha migliorato gli indicatori delle proteine mutanti' funziona.

Il collaboratore Richard I. Morimoto ed il suo ricercatore postdottorale Ning Wang alla Northwestern University ha studiato un modello animale comunemente usato di proteina che misfolding, in cui un ascaride (elegans del C.) overproduces il beta peptide 42 dell'amiloide Alzheimer's-associato in celle di muscolo. Le celle di muscolo dei vermi' formano i cumuli del peptide e la maggior parte dei vermi commoventi sviluppano la paralisi. Di nuovo, HSF1 è risultato essere iperattivo in queste celle di muscolo cumule cumulo e l'attività d'inibizione HSF1 ha diminuito la percentuale di vermi con la paralisi, suggerente una forte conservazione evolutiva della risposta maladaptive.

Per più ulteriormente stabilire la pertinenza con Alzheimer, il collaboratore Eliezer Masliah all'università di California, San Diego, modelli standard guardati del mouse del gene mutante della malattia e trovati un simile overactivation HSF1 in tessuto cerebrale, ha confrontato a nessuno in mouse comuni e selvaggio tipi.

“Sembra generalmente che la produzione cronica delle proteine misfolded possa piombo a questa risposta maladaptive di sforzo del `,' mentre la chiamiamo,„ ha detto Balch. “Diminuire la risposta maladaptive di sforzo come prima linea di difesa ha potuto avere un impatto importante sulla progressione e patologia in molti malattia-da cancro alle infezioni virali.„