O estudo de TSRI examina própria resposta do corpo contra a proteína crônica que misfolding

Da “as doenças misfolding proteína” tais como a fibrose cística e o Alzheimer podem seriamente ser agravadas por própria resposta do corpo contra aquele que misfolding, de acordo com um estudo novo conduzido por cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI).

Os autores do estudo novo incluem o investigador associado (esquerda para a direita) Daniela M. Roth de TSRI, o cientista Darren M. Hutt do pessoal e o professor William E. Balch.

Os pesquisadores examinaram pilhas pacientes e os modelos animais de diversas doenças que caracterizam a proteína crônica que misfolding e encontraram que em cada argumento, um sistema de defesa celular contra a proteína que misfolding, chamou de “a resposta de choque calor,” eram overactive. Reduzir sua actividade diminuiu os sinais de doença e aumentou os efeitos da terapêutica existente.

“Isto tem implicações importantes para o tratamento de muitas doenças humanas,” disse o professor William E. Balch de TSRI, o PhD, que era investigador superior para o estudo.

A pesquisa, relatada o 18 de novembro pela biologia de PLoS do jornal, centrada inicialmente sobre a fibrose cística, uma doença genética que cause infecções periódicas do pulmão e corte a esperança de vida ao meio.

Mistério de choque do calor

Quase todos os pacientes da fibrose cística têm uma mutação particular (um supressão do phenylalanine do ácido aminado na posição 508, conhecido como F508-del) em ambas as cópias do gene que codifica para CFTR, uma proteína do íon-canal que normalmente as ajudas regulem o cloreto celular nivelem nos pulmões e em outros tecidos. A proteína do mutante CFTR é estrutural instável, tende a dobrar-se anormalmente e assim termina geralmente prendido acima do “por moléculas celulares acompanhante” (ajudantes de dobramento) no interior da pilha, onde é degradada. Somente uma porcentagem pequena da proteína do mutante CFTR alcança a membrana e as funções de pilha como os canais do íon.

Porque Balch e outros laboratórios têm mostrado nos últimos anos, os acompanhante que prendem o mutante CFTR são parte da resposta de choque de calor, um sistema poderoso que evolua para defender pilhas contra misfolding da proteína causado pelo calor, pela oxidação e por outro adicionais factores do esforço.

“A vista convencional no campo de doenças misfolding tem por muitos anos sido aquela que impulsiona a resposta de choque de calor e os níveis do acompanhante para melhorar a dobradura de proteína devem ser terapêuticos em muitas doenças proteína-misfolding,” disse Daniela M. Roth, PhD, um investigador associado que conduzisse o estudo no laboratório de Balch. “Que não pode ser o caso quando as proteínas misfolded são produzidas crônica, e a resposta de choque de calor fica elevado.”

No estudo novo, a equipe confirmou primeiramente que o calor que choca a pilha afetada importante das pilhas-um epiteliais brônquicas dactilografa dentro fibrose-chumbos císticos à caça com armadilhas e à degradação próximo-totais do mutante CFTR. Os cientistas reproduziram então o mesmo efeito da aumentar-caça com armadilhas na temperatura normal girando acima da resposta de choque de calor artificial-através da superproduçao de um formulário activo de HSF1, uma proteína do factor da transcrição que servisse como o cano principal “no interruptor” para a resposta.

Os resultados mostraram que isso impulsionar a resposta de choque de calor provavelmente seria prejudicial na fibrose cística. Mas os cientistas igualmente encontraram que as pilhas que abrigam o mutante CFTR desenvolvem uma resposta de choque de calor overactive em sua própria-um resposta provocada simplesmente pela presença das proteínas misfolding de CFTR. Quando os cientistas suprimiram a produção do mutante CFTR nas pilhas, os indicadores da resposta de choque de calor caíram de volta ao normal.

A sugestão clara do todo o isto era que discar abaixo da resposta de choque de calor poderia ser benéfico, porque reduziria a hiperactividade dos acompanhante que prendem o mutante CFTR. A equipe encontrou logo que era o caso: A actividade HSF1 de inibição reduziu a caça com armadilhas do acompanhante do mutante CFTR, permitindo que mais da proteína alcancem a membrana de pilha e assim regulem melhor níveis do cloreto.

Mais evidência

Em umas experiências mais adicionais, o colaborador Jeffrey M. Beekman e seu aluno diplomado Johanna F. Dekkers no centro médico da universidade, Utrecht, os Países Baixos, usaram os grupos consistindo modelo de uma fibrose cística de tecido “organoids” - derivados dos pacientes da fibrose cística. Nestes organoids, os cientistas inibiram HSF1 com um composto chamado triptolide e ao mesmo tempo VX-809 aplicado, um candidato prometedor da droga da fibrose cística. As duas drogas mostraram junto um efeito sinérgico poderoso, produzindo uma redução maior nos sinais da doença, comparados ao tratamento VX-809 no seus próprios.

“Parece que tendo mais actividade do acompanhante de choque do calor agrava os sinais da fibrose cística, visto que se reduzindo que a actividade pode ser uma maneira de tratar a doença,” Roth disse.

A equipe igualmente encontrou uma sugestão que uma resposta de choque de calor crônica overactive pode terminar acima a causa de um rompimento geral da função de dobramento geral nas pilhas. Nas pilhas que contêm o mutante CFTR, mas não naquelas com CFTR normal, uma enzima luminescente que marcasse a capacidade de pilhas reforçar a dobradura de proteína apropriada indicou uma redução principal na capacidade de dobramento global.

“Este prejuízo largo reduz presumivelmente a capacidade das pilhas para funcionar correctamente em muitos as reacções de dobramento, que combinariam a patologia da doença,” disse Balch.

Não apenas fibrose cística

Encontrando isso CFTR misfolded provoca uma resposta de choque de calor anormal, que pareça fazer mais dano do que bom nas pilhas, sugeridas a Balch e a seus colegas que a mesma meio coisa possa acontecer em outras circunstâncias proteína-misfolding.

A equipe confirmou essa suspeita em modelos da pilha da deficiência do alfa-1-antitrypsin das desordens genéticas e da doença da Niemann-Picareta. Em ambos os casos, as pilhas que produziram as proteínas misfolded mutante mostraram que os sinais de um choque do calor resposta-e de uma inibição overactive de HSF1 melhoraram marcadores das proteínas do mutante' funcionam.

O colaborador Richard I. Morimoto e seu pesquisador pos-doctoral Ning Wang na Universidade Northwestern investigou um modelo animal de uso geral da proteína que misfolding, em que uma lombriga (elegans do C.) overproduces o beta peptide 42 do amyloid Alzheimer's-associado em pilhas de músculo. As pilhas de músculo dos sem-fins' formam agregados do peptide, e a maioria dos sem-fins afetados desenvolvem a paralisia. Além disso, HSF1 despejou ser overactive nestas pilhas de músculo agregado-enchidas, e a actividade HSF1 de inibição reduziu a proporção de sem-fins com paralisia, sugerindo uma conservação evolucionária forte da resposta maladaptive.

Para estabelecer mais a importância a Alzheimer, o colaborador Eliezer Masliah no University of California, San Diego, modelos padrão olhados do rato do gene-mutante da doença e encontrados um overactivation HSF1 similar no tecido de cérebro, comparou a nenhuns no comum barato, selvagem-tipo ratos.

“Geralmente, parece que a produção crônica de proteínas misfolded pode conduzir a esta resposta maladaptive do esforço do `,' como nós a chamamos,” disse Balch. “Reduzir a resposta maladaptive do esforço como uma primeira linha de defesa podia ter um impacto importante na progressão e a patologia em muitos doença-do cancro às infecções virais.”