El estudio de TSRI examina la propia reacción de la carrocería contra la proteína crónica misfolding

Las enfermedades misfolding de la “proteína” tales como fibrosis quística y Alzheimer se pueden exacerbar seriamente por la propia reacción de la carrocería contra eso misfolding, según un nuevo estudio llevado por los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI).

Los autores del nuevo estudio incluyen el socio de la investigación (de izquierda a derecha) de TSRI Daniela M. Roth, el científico Darren M. Hutt del estado mayor y a profesor Guillermo E. Balch.

Los investigadores examinaron las células pacientes y los modelos animales de varias enfermedades que ofrecen la proteína crónica misfolding y encontraron que en cada caso, un sistema de defensa celular en contra de la proteína misfolding, llamó “la reacción de descarga eléctrica de calor,” eran activos. Reducir su actividad aminoró los signos de la enfermedad y aumentó los efectos de la terapéutica existente.

“Esto tiene implicaciones importantes para el tratamiento de muchas enfermedades humanas,” dijo a profesor Guillermo E. Balch, el doctorado de TSRI, que era investigador mayor para el estudio.

La investigación, denunciada el 18 de noviembre por la biología de PLoS del gorrón, centrada inicialmente en fibrosis quística, una enfermedad genética que causa infecciones periódicas del pulmón y corta esperanza de vida por la mitad.

Misterio de la descarga eléctrica del calor

Casi todos los pacientes de la fibrosis quística tienen una mutación determinada (una supresión de la fenilalanina del aminoácido en la posición 508, conocida como F508-del) en ambas copias del gen que cifra para CFTR, una proteína del ión-canal que normalmente las ayudas regulen el cloruro celular nivelen en los pulmones y otros tejidos. La proteína del mutante CFTR es estructural inestable, tiende a doblar anormalmente y termina así generalmente hacia arriba atrapado por las “moléculas celulares de la señora de compañía” (los ayudantes que doblan) dentro de la célula, donde se degrada. Solamente un pequeño porcentaje de la proteína del mutante CFTR alcanza la membrana celular y las funciones como canales del ión.

Pues Balch y otros laboratorios han mostrado estos últimos años, las señoras de compañía que atrapan el mutante CFTR son parte de la reacción de descarga eléctrica de calor, un sistema potente que se desarrolló para defender las células contra misfolding de la proteína causado por exceso de calor, de la oxidación y de otra los factores de la tensión.

“La opinión convencional en el campo de enfermedades misfolding tiene durante muchos años sido ésa que refuerza la reacción de descarga eléctrica de calor y los niveles de la señora de compañía para perfeccionar el plegamiento de proteína deben ser terapéuticos en muchas enfermedades proteína-misfolding,” dijo a Daniela M. Roth, doctorado, socio de investigación que llevó el estudio en el laboratorio de Balch. “Que puede no ser el caso cuando las proteínas misfolded se producen crónico, y la reacción de descarga eléctrica de calor tirante elevada.”

En el nuevo estudio, las personas primero confirmaron que la célula afectada importante de las células-uno epiteliales bronquiales del tratamiento por choques térmicos pulsa hacia adentro los fibrosis-guías enquistados a la interceptación y a la degradación cuasitotales del mutante CFTR. Los científicos entonces reprodujeron el mismo efecto de la aumentar-interceptación en la temperatura normal girando encima de la reacción de descarga eléctrica de calor artificial-vía la superproducción de una forma activa de HSF1, una proteína del factor de la transcripción que sirve como la cañería maestra “en el interruptor” para la reacción.

Los resultados mostraron que eso reforzar la reacción de descarga eléctrica de calor sería probablemente perjudicial en fibrosis quística. Pero los científicos también encontraron que las células que abrigan el mutante CFTR desarrollan una reacción de descarga eléctrica de calor activa en su propia-uno reacción provocada simple por la presencia de las proteínas misfolding de CFTR. Cuando los científicos suprimieron la producción del mutante CFTR en las células, los indicadores de la reacción de descarga eléctrica de calor recurrieron a normal.

La sugerencia sin obstrucción de todo el esto era que la marca abajo de la reacción de descarga eléctrica de calor podría ser beneficiosa, porque reduciría la sobreactividad de las señoras de compañía que atrapan el mutante CFTR. Las personas pronto encontraron que eran el caso: La actividad de inhibición HSF1 redujo la interceptación de la señora de compañía del mutante CFTR, permitiendo que más de la proteína alcancen la membrana celular y que regulen así mejor niveles del cloruro.

Más pruebas

En otros experimentos, el colaborador Jeffrey M. Beekman y su estudiante de tercer ciclo Juana F. Dekkers en el centro médico de la universidad, Utrecht, los Países Bajos, utilizaron los grupos que consistían en modelo de una fibrosis quística de tejido “organoids” - derivados de pacientes de la fibrosis quística. En estos organoids, los científicos inhibieron HSF1 con una composición llamada triptolide y al mismo tiempo VX-809 aplicado, candidato prometedor de la droga de la fibrosis quística. Las dos drogas junto mostraron un efecto sinérgico potente, produciendo una mayor reducción en los signos de la enfermedad, comparados al tratamiento VX-809 sobre sus los propio.

“Aparece que teniendo más actividad de la señora de compañía de la descarga eléctrica del calor exacerba los signos de la fibrosis quística, mientras que reduce que la actividad puede ser una manera de tratar la enfermedad,” Roth dijo.

Las personas también encontraron una indirecta que una reacción de descarga eléctrica de calor crónico activa puede terminar hacia arriba causar una desorganización general de la función que dobla general en células. En las células que contenían el mutante CFTR, pero no en ésas con CFTR normal, una enzima luminiscente que marca la capacidad de células de reforzar el plegamiento de proteína apropiado indicó una reducción importante en capacidad que doblaba global.

“Esta debilitación amplia reduce probablemente la capacidad de células de funcionar correctamente en muchos las reacciones que doblan, que compondrían la patología de la enfermedad,” dijo a Balch.

No apenas fibrosis quística

Encontrando eso CFTR misfolded provoca una reacción de descarga eléctrica de calor anormal, que parece hacer más daño que bueno en las células, sugeridas a Balch y a sus colegas que la misma clase de cosa pudiera suceso en otras condiciones proteína-misfolding.

Las personas confirmaron esa sospecha en modelos de la célula de la deficiencia de la alfa-1-antitripsina de los desordenes genéticos y de la enfermedad de la Niemann-Selección. En ambos casos, las células que produjeron las proteínas misfolded mutante mostraron que funcionan los signos de una descarga eléctrica del calor reacción-y de una inhibición activas de HSF1 perfeccionaron los marcadores de las proteínas del mutante'.

El colaborador Richard I. Morimoto y su investigador postdoctoral Ning Wang en la Universidad Northwestern investigó un modelo animal de uso general de la proteína misfolding, en el cual un ascáride (elegans de la C.) sobreproduce el péptido beta amiloideo Alzheimer-asociado 42 en células musculares. Células musculares de los tornillos sin fin las' forman los agregados del péptido, y la mayor parte de los tornillos sin fin afectados desarrollan parálisis. Una vez más HSF1 resultó ser activo en estas células musculares agregado-llenadas, y la actividad de inhibición HSF1 redujo la proporción de tornillos sin fin con parálisis, sugiriendo una protección evolutiva fuerte de la reacción maladaptive.

Para establecer más lejos la importancia a Alzheimer, el colaborador Eliezer Masliah en la Universidad de California, San Diego, en modelos estándar observados del ratón del gen-mutante de la enfermedad y encontrados un overactivation similar HSF1 en tejido cerebral, comparó a ningunos en el ordinario, salvaje-tipo ratones.

“Aparece generalmente que la producción crónica de proteínas misfolded puede llevar a esta reacción maladaptive de la tensión del `,' como la llamamos,” dijo a Balch. “Reducir la reacción maladaptive de la tensión como primera línea de defensa podía tener un impacto importante en la progresión y patología en muchos enfermedad-de cancer a las infecciones virales.”