Les chercheurs de CWRU trouvent le mécanisme qui permet à l'enzyme de LRAT d'enregistrer la vitamine A

L'essentiel d'activité enzymatique pour la visibilité peut fournir l'objectif pour le transport de médicament

Les chercheurs à l'École de Médecine occidentale d'université de réserve de cas ont découvert le mécanisme qui active la lécithine d'enzymes : acyltransférase de rétinol (LRAT) pour enregistrer la vitamine A - un procédé qui est indispensable pour la visibilité. Leurs découvertes sont apparues dans l'édition du 10 novembre du tourillon en ligne, biologie de produit chimique de nature.

« Sans cette information, notre connaissance était insuffisante pour comprendre les mécanismes moléculaires de la cécité provoqués par des mutations dans l'enzyme, » a dit Marcin Golczak, professeur adjoint de la pharmacologie, École de Médecine de CWRU, et auteur important de l'étude.

L'espoir de chercheurs l'information neuve sera utilisé comme moyen de concevoir des traitements de petite molécule pour les maladies oculaires dégénératives. La même activité enzymatique de LRAT qui permet aux cellules spécifiques d'absorber la vitamine A peut être employée pour transporter des médicaments de petite molécule à l'oeil. Ces médicaments s'accumuleraient en tissu d'oeil, abaissant la dose efficace et réduisant le risque d'effets secondaires systémiques.

Golczak, étudiant en médecine Avery E. Sears, instructeur Philip D. Kiser de pharmacologie et pharmacologie président Krzysztof Palczewski comparé le fonctionnement de LRAT et d'enzymes étroitement liées qui appartiennent à la famille N1pC/P60. Ils ont constaté que les petites variations des séquences protéiques déterminent les substances de spécificité-le de substrat sur lesquelles les enzymes acte-et régissent ainsi des fonctionnements physiologiques de ces enzymes.

LRAT règle la prise cellulaire de la vitamine A en aidant le converti il à un ester appelé de retinyl de forme utilisable. Il est essentiel pour que nos yeux fonctionnent ester de Retinyl. En conséquence, le manque de LRAT mène au déficit et à la cécité de vitamine A.

À la différence de LRAT, un parent proche, le suppresseur de tumeur comme HRAS 3, désigné sous le nom de HRASLS3, ne traite pas la vitamine A, mais est impliqué dans le règlement de la perte de triglycérides en cellules graisseuses blanches. Les triglycérides fournissent une source d'énergie pour des tissus cellulaires. Mais l'accumulation excédentaire mène à l'obésité et au syndrome métabolique relatif, augmentant le risque de maladie cardiaque, le diabète et d'autres problèmes de santé.

Les souris manquant de HRASLS3 n'ont gagné aucun grammage quand les souris régime-régulières énergétiques alimentées qui ont été génétiquement conçues pour être obèses et manquantes du leptin, l'hormone cette signale des mammifères quand elles ont mangé d'assez de nourriture.

Les fonctionnements de ces enzymes ont été connus, mais jusqu'ici, là peu a été compris au sujet de ce qui permet aux parents proches d'aller environ leurs différentes fonctions. Les chercheurs ont regardé comment LRAT est différent du reste de sa famille de protéines.

La « évolution des activités enzymatiques par l'intermédiaire de la duplication, de la mutation et du choix de gène a mené à la diversité actuelle des capacités métaboliques, » Golczak a dit. « Nos études expliquent quelle modification dans les machines enzymatiques cellulaires permet à des vertébrés efficacement de reprendre et enregistrer la vitamine A excédentaire. »

De façon générale, les deux protéines ont une structure moléculaire courante. Mais, dans le domaine de la catalyse, LRAT a une mise en place de 11 acides aminés des lesquels HRASLS manque, suivie d'une extension de l'acide aminé 19 économisée dans LRAT, mais invisible dans ses parents de HRASLS, les chercheurs trouvés.

Pour vérifier les affects des différences, les chercheurs ont produit les protéines chimériques en lesquelles ils ont remonté la séquence des acides aminés 30 dans HRASLS3 et ses deux parents plus proches, HRASLS2 et HRASLS4, avec la séquence de LRAT.

Les protéines non modifiées de HRASLS n'ont pas catalysé la conversion de la vitamine A dans l'ester de retinyl. Mais les protéines modifiées de HRASLS ont robuste produit l'ester de retinyl.

Pour comprendre les modifications mécaniques qui ont résulté du remontage de séquence, l'équipe a déterminé la structure cristalline de l'enzyme chimérique de HRASLS3/LRAT à 2,2 angströms.

Ils ont trouvé le remontage mené aux réarrangements structurels importants, y compris des interactions entre deux molécules de protéine et domaines échangeant entre les sous-unités voisines.

Les réarrangements stimulent l'activité enzymatique neuve en modifiant les interactions actives d'architecture de site, de membrane de protéine/lipide, et introduire gripper à un différent substrat-dans ce cas, à la vitamine A.