I ricercatori di CWRU trovano il meccanismo che permette all'enzima di LRAT di memorizzare la vitamina A

L'attività enzimatica essenziale per la visione può fornire l'obiettivo per il trasporto della droga

I ricercatori alla scuola di medicina di Case Western Reserve University hanno scoperto il meccanismo che permette alla lecitina degli enzimi: acyltransferase del retinolo (LRAT) per memorizzare vitamina A - un trattamento che è indispensabile per la visione. I loro risultati sono comparso nell'edizione del giornale online, biologia del 10 novembre del prodotto chimico della natura.

“Senza questi informazioni, la nostra conoscenza era insufficiente capire i meccanismi molecolari di cecità causati dalle mutazioni nell'enzima,„ ha detto Marcin Golczak, assistente universitario di farmacologia, scuola di medicina di CWRU e autore principale dello studio.

La speranza dei ricercatori le nuove informazioni sarà usata di progettare le piccole terapie della molecola per le malattie dell'occhio degeneranti. La stessa attività enzimatica di LRAT che permette che le celle specifiche assorbano la vitamina A può essere usata per trasportare le piccole droghe della molecola all'occhio. Queste droghe si accumulerebbero nel tessuto dell'occhio, abbassante la dose efficace e diminuente il rischio di effetti secondari sistematici.

Golczak, lo studente di medicina Avery E. Sears, l'istruttore Philip D. Kiser di farmacologia e la presidenza Krzysztof Palczewski di farmacologia hanno confrontato la funzione di LRAT e degli enzimi strettamente connessi che appartengono alla famiglia N1pC/P60. Hanno trovato che le piccole variazioni nelle sequenze della proteina determinano le sostanze di specificità- del substrato su cui gli enzimi atto-e governano così le funzioni fisiologiche di questi enzimi.

LRAT regolamenta l'assorbimento cellulare di vitamina A aiutando il convertito ad un modulo utilizzabile chiamato estere di retinyl. L'estere di Retinyl è essenziale affinchè i nostri occhi funzioni. Di conseguenza, la mancanza di LRAT piombo alla carenza ed alla cecità della vitamina A.

A differenza di LRAT, un parente prossimo, il soppressore del tipo di HRAS 3 del tumore, citato come HRASLS3, non trasforma la vitamina A, ma è coinvolgere nel regolamento della ripartizione dei trigliceridi in celle grasse bianche. I trigliceridi forniscono una fonte di energia per i tessuti dell'organismo. Ma la capitalizzazione in eccesso piombo all'obesità ed alla sindrome metabolica riferita, aumentanti il rischio di malattia di cuore, il diabete ed altri problemi sanitari.

I mouse che mancano di HRASLS3 non hanno guadagnato peso quando i mouse dieta-uguali alimentati di alto-caloria che geneticamente sono stati costruiti per essere obesi e mancanti della leptina, l'ormone quel segnala i mammiferi quando hanno mangiato abbastanza alimento.

Le funzioni di questi enzimi sono state conosciute, ma finora, là poco è stato capito circa che cosa permette ai parenti prossimi di andare circa i loro processi differenti. I ricercatori hanno esaminato come LRAT è differente dal resto della sua famiglia della proteina.

“L'evoluzione delle attività enzimatiche via la duplicazione, la mutazione e la selezione di gene piombo alla diversità attuale delle capacità metaboliche,„ Golczak ha detto. “I nostri studi spiegano che modifica nel macchinario enzimatico cellulare permette ai vertebrati di prendere e memorizzare efficientemente la vitamina A in eccesso.„

In generale, le due proteine hanno una struttura molecolare comune. Ma, nel dominio catalitico, LRAT ha un'inserzione di 11 amminoacido di che HRASLS manca, seguita da un allungamento dell'amminoacido 19 conservato in LRAT, ma non visto nei sui parenti di HRASLS, i ricercatori trovati.

Per verificare le influenze delle differenze, i ricercatori hanno creato le proteine chimeriche in cui hanno sostituito la sequenza aminoacidica 30 in HRASLS3 e nei sui due parenti più vicini, HRASLS2 e HRASLS4, con la sequenza da LRAT.

Le proteine invariate di HRASLS non sono riuscito a catalizzare la conversione di vitamina A nell'estere di retinyl. Ma le proteine modificate di HRASLS robusto hanno prodotto l'estere di retinyl.

Per capire i cambiamenti meccanici che sono derivato dalla sostituzione di sequenza, il gruppo ha determinato il sistema cristallino dell'enzima chimerico di HRASLS3/LRAT a 2,2 angstrom.

Hanno trovato la sostituzione piombo alle riorganizzazioni strutturali importanti, compreso le interazioni fra due molecole di proteina e domini che operazione swap fra gli sottounità vicini.

Le riorganizzazioni promuovono la nuova attività enzimatica alterando le interazioni attive dell'architettura del sito, della membrana lipido/della proteina e la promozione legare ad un differente substrato-in questo caso, a vitamina A.