Os pesquisadores de CWRU encontram o mecanismo que permite a enzima de LRAT de armazenar a vitamina A

A actividade enzimático essencial para a visão pode fornecer o alvo para o transporte da droga

Os pesquisadores na Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva do caso descobriram o mecanismo que permite a lecitina da enzima: acyltransferase do retinol (LRAT) para armazenar a vitamina A - um processo que seja indispensável para a visão. Seus resultados apareceram na edição do jornal em linha, biologia do 10 de novembro do produto químico da natureza.

“Sem esta informação, nosso conhecimento era inadequado compreender os mecanismos moleculars da cegueira causados por mutações na enzima,” disse Marcin Golczak, professor adjunto da farmacologia, Faculdade de Medicina de CWRU, e autor principal do estudo.

A esperança dos pesquisadores a informação nova será usada projectar terapias pequenas da molécula para doenças de olho degenerativos. A mesma actividade enzimático de LRAT que permite que as pilhas específicas absorvam a vitamina A pode ser usada para transportar drogas pequenas da molécula ao olho. Estas drogas acumulariam no tecido do olho, abaixando a dose eficaz e reduzindo o risco de efeitos secundários sistemáticos.

Golczak, a estudante de Medicina Avery E. Passar ligeiramente, o instrutor Philip D. Kiser da farmacologia e a cadeira Krzysztof Palczewski da farmacologia compararam a função de LRAT e das enzimas estreitamente relacionadas que pertencem à família N1pC/P60. Encontraram que as variações pequenas nas seqüências da proteína determinam as substâncias da especificidade- da carcaça em que as enzimas acto-e governam assim funções fisiológicos destas enzimas.

LRAT regula a tomada celular da vitamina A ajudando o converso ele a um formulário útil chamado éster do retinyl. O éster de Retinyl é essencial para que nossos olhos funcionem. Conseqüentemente, a falta de LRAT conduz à deficiência e à cegueira da vitamina A.

Ao contrário de LRAT, um familiar próximo, HRAS-como o supressor 3 do tumor, referiu como HRASLS3, não processa a vitamina A, mas é envolvido no regulamento da divisão dos triglycerides nas pilhas gordas brancas. Os Triglycerides fornecem uma fonte de energia para tecidos do corpo. Mas a acumulação adicional conduz à obesidade e à síndrome metabólica relativa, aumentando o risco de doença cardíaca, o diabetes e os outros problemas de saúde.

Os ratos que faltam HRASLS3 não ganharam nenhum peso quando os ratos dieta-uniformes alimentados de alto-caloria que estiveram projectados genetically para ser obesos e faltando o leptin, a hormona essa sinalizam mamíferos quando comeram bastante alimento.

As funções destas enzimas foram sabidas, mas até aqui, lá foi compreendido pouco sobre o que permite os familiares próximos de ir aproximadamente seus trabalhos diferentes. Os pesquisadores olharam como LRAT é diferente do resto de sua família da proteína.

A “evolução de actividades enzimáticos através da duplicação, da mutação e da selecção de gene conduziu à diversidade actual de capacidades metabólicas,” Golczak disse. “Nossos estudos explicam que alteração na maquinaria enzimático celular permite animais vertebrados de pegar eficientemente e armazenar a vitamina adicional A.”

Totais, as duas proteínas têm uma estrutura molecular comum. Mas, no domínio catalítico, LRAT tem uma inserção de 11 ácidos aminados que HRASLS falta, seguida por um estiramento do ácido aminado 19 conservado em LRAT, mas despercebido em seus parentes de HRASLS, pesquisadores encontrados.

Para testar as influências das diferenças, os pesquisadores criaram as proteínas quiméricoas em que substituíram a seqüência de ácido aminado 30 em HRASLS3 e em seus dois parentes mais próximos, HRASLS2 e HRASLS4, com a seqüência de LRAT.

As proteínas Unmodified de HRASLS não catalisaram a conversão da vitamina A no éster do retinyl. Mas as proteínas alteradas de HRASLS produziram robusta o éster do retinyl.

Para compreender as mudanças mecânicas que resultaram da substituição da seqüência, a equipe determinou a estrutura de cristal da enzima quiméricoa de HRASLS3/LRAT em 2,2 ångströms.

Encontraram a substituição conduzida aos rearranjos estruturais principais, incluindo interacções entre dois moléculas de proteína e domínios que trocam entre subunidades vizinhas.

Os rearranjos promovem a actividade enzimático nova alterando as interacções activas da arquitetura do local, da membrana da proteína/lipido, e a promoção da ligação a um diferente carcaça-neste caso, à vitamina A.