Los investigadores de CWRU encuentran el mecanismo que permite a la enzima de LRAT salvar la vitamina A

La actividad enzimática esencial para Vision puede ofrecer el objetivo para el transporte de la droga

Los investigadores en la Facultad de Medicina occidental de la universidad de la reserva del caso han destapado el mecanismo que habilita la lecitina de la enzima: acyltransferase del retinol (LRAT) para salvar la vitamina A - un proceso que es imprescindible para la visión. Sus conclusión aparecieron en la edición del gorrón en línea, biología del 10 de noviembre de la substancia química de la naturaleza.

“Sin esta información, nuestro conocimiento era inadecuado entender los mecanismos moleculares de la ceguera causados por mutaciones en la enzima,” dijo a Marcin Golczak, profesor adjunto de la farmacología, Facultad de Medicina de CWRU, y autor importante del estudio.

La esperanza de los investigadores la nueva información será utilizada de diseñar las pequeñas terapias de la molécula para las enfermedades oculares degenerativas. La misma actividad enzimática de LRAT que permita que las células específicas absorban la vitamina A se puede utilizar para transportar las pequeñas drogas de la molécula al aro. Estas drogas acumularían en el tejido del aro, bajando la dosis efectiva y reduciendo el riesgo de efectos secundarios sistémicos.

Golczak, el estudiante de medicina Avery E. Sears, el instructor Philip D. Kiser de la farmacología y la silla Krzysztof Palczewski de la farmacología compararon la función de LRAT y de las enzimas estrechamente vinculadas que pertenecen a la familia N1pC/P60. Encontraron que las pequeñas variaciones en las series de la proteína determinan las substancias de la especificidad- del substrato en las cuales las enzimas acto-y regulan así funciones fisiológicas de estas enzimas.

LRAT regula la absorción celular de la vitamina A ayudando al convertido él a una forma usable llamada éster del retinyl. El éster de Retinyl es esencial para que nuestros aros funcionen. Por lo tanto, la falta de LRAT lleva a la deficiencia y a la ceguera de la vitamina A.

A diferencia de LRAT, un familiar cercano, HRAS-como el supresor 3 del tumor, designado HRASLS3, no tramita la vitamina A, sino está implicado en la regla de la avería de los triglicéridos en las células gordas blancas. Los triglicéridos ofrecen una fuente de energía para los tejidos de la carrocería. Pero exceso de la acumulación lleva a la obesidad y al síndrome metabólico relacionado, aumentando el riesgo de enfermedad cardíaca, la diabetes y otros problemas de salud.

Los ratones que faltaban HRASLS3 no ganaron ningún peso cuando los ratones dieta-uniformes altos en calorías introducidos que genético fueron dirigidos para ser obesos y que faltaban leptin, la hormona esa hacen señales mamíferos cuando han comido suficiente comida.

Las funciones de estas enzimas eran sabidas, pero hasta ahora, allí se ha entendido poco sobre qué permite a los familiares cercanos ir alrededor sus diversos trabajos. Los investigadores observaban cómo LRAT es diferente del descanso de su familia de la proteína.

La “evolución de actividades enzimáticas vía la duplicación, la mutación y la selección de gen ha llevado a la actual diversidad de capacidades metabólicas,” Golczak dijo. “Nuestros estudios explican qué modificación en la maquinaria enzimática celular permite a vertebrados tomar y salvar eficientemente exceso de vitamina A.”

Totales, las dos proteínas tienen una estructura molecular común. Pero, en el dominio catalítico, LRAT tiene una inserción de 11 aminoácidos que HRASLS falte, seguida por un alargamiento del aminoácido 19 conservado en LRAT, pero no visto en sus parientes de HRASLS, los investigadores encontrados.

Para probar las influencias de las diferencias, los investigadores crearon las proteínas quiméricas en las cuales reemplazaron la serie de aminoácido 30 en HRASLS3 y sus dos parientes más cercanos, HRASLS2 y HRASLS4, con la serie de LRAT.

Las proteínas sin modificar de HRASLS no pudieron catalizar la conversión de la vitamina A en el éster del retinyl. Pero las proteínas modificadas de HRASLS robusto produjeron el éster del retinyl.

Para entender los cambios mecánicos que resultaron del repuesto de la serie, las personas determinaron la estructura cristalina de la enzima quimérica de HRASLS3/LRAT en 2,2 angstromes.

Encontraron el repuesto llevado a los cambios estructurales importantes, incluyendo acciones recíprocas entre dos moléculas de proteína y dominios que intercambiaban entre las subunidades vecinas.

Los cambios fomentan la nueva actividad enzimática alterando las acciones recíprocas activas de la configuración del sitio, de la membrana de la proteína/del lípido, y ascender atar a un diferente substrato-en este caso, a la vitamina A.