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Lo studio offre le comprensioni nei meccanismi della resistenza batterica ai peptidi antimicrobici

I peptidi antimicrobici sono una classe distintiva di potente, antibiotici di vasto-spettro prodotti dal sistema immunitario innato dell'organismo--la prima linea di difesa contro i microbi malattia-causanti.

In un nuovo studio, Yixin Shi, Ph.D. e Wei Kong, Ph.D., ricercatori nel centro per le malattie infettive e vaccinologia a Biodesign dell'Arizona State University istituiscono, esplorano le tecniche abili usate dai batteri per sopravvivere alla distruzione dai peptidi antimicrobici--fattori potenti della difesa prodotti da tutti i moduli viventi, compreso gli esseri umani.

Il professor Shi sottolinea l'importanza dei peptidi antimicrobici nella battaglia lanciata contro i batteri resistenti della multi-droga:

“Tutti i batteri trattati con gli antibiotici convenzionali svilupperanno la resistenza a antibiotici,„ dice. “Ma i peptidi antimicrobici hanno una funzione unica. Molti di loro obiettivo la membrana batterica, rendendolo molto difficile affinchè batteri sviluppi resistenza.„ Dopo la fusione con la membrana dei batteri dilaganti, i peptidi antimicrobici causano la dispersione della membrana, piombo alla distruzione delle cellule o alla lisi.

I ricercatori descrivono i batteri di una strategia si sono evoluti per provare a proteggersi dagli effetti dei peptidi antimicrobici, permettendo che gli agenti patogeni sopravvivano agli sforzi per sradicarli. Un sistema a due componenti, usato dagli invasori patogeni gradisce Escherichia coli e la salmonella, facilita l'espressione delle pompe della multi-droga che possono eliminare i peptidi antimicrobici dal citoplasma del batterio.

I risultati dello studio suggeriscono che se questo sistema a due componenti potesse essere reso non valido, malattia-causare i batteri sia caduto vittima agli effetti letali dei peptidi antimicrobici. Le guide della ricerca aprono la porta all'applicazione clinica di questi antibiotici potenti in un momento in cui tale terapeutica novella è necessaria disperatamente per staccare la marea dal gambo della resistenza batterica.

I collaboratori scientifici dal banco di ASU delle scienze biologiche come pure i ricercatori dall'istituto universitario delle scienze biologiche, dell'università del Inner Mongolia, della Cina e dello stato impostano il laboratorio di biotecnologia farmaceutica, l'università di Nanjing, l'unire DRS della Cina. Shi e Kong.

I risultati della ricerca del gruppo recentemente sono comparso nel giornale della biochimica.

Uno strumento nell'arsenale della natura

I beni battericidi dei peptidi antimicrobici in primo luogo sono stati scoperti quando i ricercatori hanno cercato di determinare come le rane potrebbero vivere vite sane di in stagni ricchi di batteri, apparentemente immune all'infezione. Mentre accade, l'interfaccia di una rana è coperta di peptidi antimicrobici, che fanno l'elettrolisi i batteri che contattano, quindi proteggendo questi animali.

I peptidi antimicrobici ultimamente si sono trasformati nel fuoco delle indagini intense puntate su aprendo i loro beni intriganti. È sperato che in futuro, i peptidi antimicrobici naturali possano essere usati corrente come modelli per un intero nuovo intervallo di terapeutica progettata contro gli agenti patogeni resistenti agli antibiotici del mainline.

Forse le barriere più significative ad un tal approccio sono le strategie abili usate dagli agenti patogeni batterici per superare in astuzia i peptidi antimicrobici e per combattere un altro giorno. Mentre il professor Shi studia i batteri di modi si fortificano contro i peptidi antimicrobici, il professor Kong esplora come il sistema batterico della resistenza può essere indebolito, permettendo che il peptide antimicrobico funzioni meglio.

I peptidi antimicrobici mirano alle celle batteriche sfruttando una caratteristica della loro fisiologia della membrana. Le celle batteriche sono prokaryotic--mancanza del nucleo delle cellule. Differiscono dalle celle nucleate o eucariotiche, (come quelli trovati in esseri umani), in un altro rispetto critico: le membrane delle celle batteriche portano una carica elettrica negativa rispetto alle celle eucariotiche, che sono positivamente - fatto pagare.

Questo fatto permette positivamente - peptidi antimicrobici fatti pagare prodotti dalle cellule ospiti a legatura con negativamente - le membrane batteriche fatte pagare. (Questi positivamente - gli antibiotici naturali fatti pagare sono conosciuti spesso come campi, per i peptidi antimicrobici cationici.) Come il professor Kong spiega, “il peptide antimicrobico quindi agisce come un ago di stampa per perforare la cella batterica.„ I vari campi sono capaci di ottimizzazione non solo dei batteri, ma dei parassiti, dei virus, dei funghi e di altre forme di vita dilaganti.

Gli errori direzione indietro

Le celle batteriche, tuttavia, hanno alcuni trucchi dei loro propri. Facendo uso del sistema a due componenti descritto nel nuovo studio, possono eliminare i peptidi antimicrobici, bloccanti il loro effetto battericida. Questo sistema a due componenti--CpxR/CpxA contrassegnato--è probabilmente un adattamento molto antico, possibilmente usato per contrastare i peptidi antimicrobici in anticipo, che sono creduti per sorgere poiché questi agenti patogeni in primo luogo hanno sviluppato una capacità di invadere i loro host.

Intrigante, gli autori suggeriscono che lo stesso meccanismo possa essere usato dai batteri patogeni per pompare fuori una vasta gamma di antibiotici umano-progettati pure. Il sistema a due componenti egualmente esegue varie funzioni di governo della casa importanti, per esempio, aiutando le celle batteriche mantengono la struttura della loro busta e di isolamento loro da scossa del calore.

Nello studio corrente, un'analisi genoma di ampiezza di predisposizione è stata usata per segnare i geni con esattezza specifici che facilitano la resistenza di Escherichia coli ad un CAMPO specifico conosciuto come protammina. Per fare questo, i ricercatori hanno usato la raccolta di Keio, una vasta libreria batterica che contiene oltre 4000 diversi mutanti di Escherichia coli. Il gruppo ha isolato 115 ceppi batterici che sopportano una singola eliminazione ad un sito conosciuto o preveduto per pregiudicare la predisposizione a protammina.

Un'eliminazione batterica del cuscinetto del candidato di un gene che codifica una componente esterna della membrana ha mostrato l'alta predisposizione a protammina, rispetto ad Escherichia coli selvaggio tipo. Questo gene, conosciuto come tolC, sembra essere un componente vitale, aiutante Escherichia coli elimina la protammina. Gli autori ritengono questo meccanismo novello iniziato dalle commedie probabili del multidrug di una cascata della resistenza un ruolo nella resistenza batterica ad altri campi.

Quando le celle batteriche nello studio sono state sfidate con 1,0 mg/ml di protammina, approssimativamente 40 per cento dello sforzo selvaggio tipo sono sopravvissuto a. Al contrario, i mutanti che sopportano le eliminazioni specifiche del gene indicate hanno intensificato la predisposizione a protammina, con il mutante del tolC che è ucciso completamente (una sopravvivenza di 0 per cento) dalla stessa dose di protammina. Più ulteriormente, soltanto 4,4 per cento dei mutanti del tolC hanno sopravvissuto alla sfida bassa della protammina della dose (.5 mg/ml).

Nuove droghe per resistenza di resistenza

Malgrado la ricerca di promessa, c'è molto più lavoro da fare prima che la potenza di questi antibiotici unici possa essere sfruttata per uso clinico. Mentre i campi tendono a mirare alla carica superficiale negativa delle membrane cellulari batteriche, a volte provano citotossico alle varie cellule ospiti pure.

I peptidi antimicrobici sono sensibili alle proteasi ospite ed egualmente rimangono relativamente costosi. Se il sistema batterico della resistenza può essere ignorato tuttavia, i beni battericidi dei campi miglioreranno ed abbassare le dosi sarebbe richiesto per l'efficacia, limitando la minaccia contro le celle in buona salute mentre diminuiva il costo. Il miglioramento della specificità del CAMPO per le membrane batteriche egualmente migliorerà la loro efficacia.

I risultati dello studio corrente offrono le comprensioni importanti nei meccanismi della resistenza batterica ai peptidi antimicrobici come protammina mentre forniscono le bugne allettanti quanto a come il sistema potrebbe essere interrotto. In futuro, i peptidi antimicrobici possono essere sviluppati negli agenti terapeutici d'una sola dose capaci di ottimizzazione dei moduli patogeni multipli compreso i batteri, i funghi, i virus, ecc. Più ulteriormente, combinare i campi con gli antibiotici attuali offre la possibilità di progettazione dell'arma con gli effetti sinergici contro gli invasori contagiosi.

La resistenza batterica continua la sua ascesa pericolosa ed ora è considerata una minaccia importante contro la salute pubblica in un momento in cui lo sviluppo di nuove droghe per indirizzare gli agenti patogeni aggressivi ha rallentato ad un crawl. I peptidi antimicrobici aprono una nuova vista nella guerra continua contro i batteri malattia-causanti ed altre minacce contro le sanità.