O estudo oferece introspecções em mecanismos da resistência bacteriana aos peptides antimicrobiais

Os peptides antimicrobiais são uma classe distintiva de poderoso, antibióticos do largo-espectro produzidos pelo sistema imunitário inato do corpo--a primeira linha de defesa contra micróbios decausa.

Em um estudo novo, Yixin Shi, o Ph.D., e Wei Kong, Ph.D., pesquisadores no centro para doenças infecciosas e vacinologia no instituto do Biodesign da universidade estadual do Arizona, exploram as técnicas inteligentes usadas pelas bactérias para sobreviver à destruição dos peptides antimicrobiais--factores poderosos da defesa produzidos por todos os formulários vivos, incluindo seres humanos.

Relevos do professor Shi a importância de peptides antimicrobiais na batalha lançada contra as bactérias resistentes da multi-droga:

“Todas as bactérias tratadas com os antibióticos convencionais desenvolverão a resistência antibiótica,” diz. “Mas os peptides antimicrobiais têm uma função original. Muitos deles alvo a membrana bacteriana, fazendo o muito difícil para que as bactérias desenvolvam a resistência.” Após a fusão com a membrana das bactérias invasoras, os peptides antimicrobiais causam o escapamento da membrana, conduzindo à destruição da pilha ou ao lysis.

Os pesquisadores descrevem as bactérias de uma estratégia evoluíram para tentar proteger-se dos efeitos de peptides antimicrobiais, permitindo que os micróbios patogénicos sobrevivam a esforços para erradicá-los. Um sistema do dois-componente, usado por invasores patogénicos gosta de Escherichia Coli e a salmonela, facilita a expressão das bombas da multi-droga que podem remover os peptides antimicrobiais do citoplasma da bactéria.

Os resultados do estudo sugerem que se este sistema do dois-componente poderia ser deficiente, doença-causar as bactérias caia vítima aos efeitos letais de peptides antimicrobiais. As ajudas da pesquisa abrem a porta à aplicação clínica destes antibióticos poderosos numa altura em que tal terapêutica nova é desesperadamente necessário provir a maré da resistência bacteriana.

Os colaboradores científicos da escola de ASU das ciências da vida assim como os pesquisadores da faculdade das ciências da vida, da universidade de Inner Mongolia, da China e do estado fecham o laboratório da biotecnologia farmacêutica, universidade de Nanjing, China juntam-se ao afastamento cilindro/rolo. Shi e Kong.

Os resultados de pesquisa do grupo apareceram recentemente no jornal da química biológica.

Uma ferramenta no arsenal da natureza

As propriedades bactericidas de peptides antimicrobiais foram descobertas primeiramente quando os pesquisadores procuraram determinar como as rãs poderiam viver vidas saudáveis em lagoas bactéria-ricas, convenientemente imune à infecção. Enquanto acontece, a pele de uma rã está coberta com os peptides antimicrobiais, que lyse as bactérias que vêm em contacto com, desse modo protegendo estes animais.

Os peptides antimicrobiais têm-se transformado ultimamente o foco das investigações intensas visadas destravando suas propriedades intrigantes. Espera-se que no futuro, os peptides antimicrobiais naturais podem ser usados como moldes para uma escala nova inteira da terapêutica projetada contra os micróbios patogénicos actualmente resistentes aos antibióticos do mainline.

Talvez as barreiras as mais significativas a tal aproximação são as estratégias inteligentes usadas pelos micróbios patogénicos bacterianos para superar peptides antimicrobiais e para lutar um outro dia. Quando o professor Shi estudar as bactérias das maneiras fortificam-se contra peptides antimicrobiais, professor Kong exploram como o sistema bacteriano da resistência pode ser enfraquecido, permitindo que o peptide antimicrobial funcione melhor.

Os peptides antimicrobiais visam pilhas bacterianas explorando uma característica de sua fisiologia da membrana. As pilhas bacterianas são prokaryotic--faltando um núcleo de pilha. Diferem das pilhas nucleated ou eucarióticas, (como aqueles encontrados nos seres humanos), em um outro respeito crítico: as membranas de pilhas bacterianas levam uma carga elétrica negativa comparada com as pilhas eucarióticas, que são positivamente - cobrado.

Este facto permite positivamente - os peptides antimicrobiais cobrados produzidos por pilhas de anfitrião ao ligamento com negativamente - as membranas bacterianas cobradas. (Estes positivamente - os antibióticos naturais cobrados são sabidos frequentemente como acampamentos, para peptides antimicrobiais cationic.) Como o professor Kong explica, “o peptide antimicrobial a seguir actua como uma agulha para perfurar a pilha bacteriana.” Os vários acampamentos são capazes de visar não somente as bactérias, mas de parasita, de vírus, de fungos e de outros formulários de vida invasores.

Os erros golpeiam para trás

As pilhas bacterianas, contudo, têm alguns truques do seus próprios. Usando o sistema do dois-componente descrito no estudo novo, podem remover os peptides antimicrobiais, obstruindo seu efeito bactericida. Este sistema do dois-componente--CpxR/CpxA etiquetado--é provavelmente uma adaptação muito antiga, usada possivelmente para estragar os peptides antimicrobiais adiantados, que são acreditados para ter elevarado desde que estes micróbios patogénicos desenvolveram primeiramente uma capacidade para invadir seus anfitriões.

Intrigantemente, os autores sugerem que o mesmo mecanismo possa ser usado pelas bactérias patogénicos para bombear para fora também uma escala larga de antibióticos humano-projetados. O sistema do dois-componente igualmente executa uma variedade de funções de tarefas domésticas importantes, por exemplo, ajudando pilhas bacterianas mantenha a estrutura de seu envelope e de isolá-las de choque do calor.

No estudo actual, um ensaio genoma-largo da susceptibilidade foi usado para localizar os genes específicos que facilitam a resistência de Escherichia Coli a um ACAMPAMENTO específico conhecido como o protamine. Para fazer este, os pesquisadores utilizaram a coleção de Keio, uma biblioteca bacteriana vasta que contem sobre 4000 mutantes individuais de Escherichia Coli. A equipe isolou 115 tensões bacterianas que carregam um único supressão em um local conhecido ou previsto para afectar a susceptibilidade ao protamine.

Um supressão bacteriano do rolamento do candidato de um gene que codifica um componente exterior da membrana mostrou a susceptibilidade alta ao protamine, comparado com o selvagem-tipo Escherichia Coli. Este gene, conhecido como o tolC, parece ser um componente vital, ajudando Escherichia Coli remove o protamine. Os autores acreditam este mecanismo novo iniciado por jogos prováveis de uma cascata da resistência do multidrug um papel na resistência bacteriana a outros acampamentos.

Quando as pilhas bacterianas no estudo foram desafiadas com 1,0 mg/ml do protamine, aproximadamente 40 por cento do selvagem-tipo tensão sobreviveram. Pelo contraste, os mutantes que carregam os supressões específicos do gene mostrados aumentaram a susceptibilidade ao protamine, com o mutante do tolC que está sendo matado completamente (uma sobrevivência de 0 por cento) pela mesma dose do protamine. Mais, somente 4,4 por cento dos mutantes do tolC sobreviveram ao baixo desafio do protamine da dose (.5 mg/ml).

Drogas novas para a resistência de oposição

Apesar de pesquisa prometedora, há muito mais trabalho a ser feito antes que a potência destes antibióticos originais possa ser aproveitada para o uso clínico. Quando os acampamentos tenderem a visar a carga de superfície negativa das membranas de pilha bacterianas, provam às vezes citotóxico às várias pilhas de anfitrião também.

Os peptides antimicrobiais são sensíveis aos proteases do anfitrião e igualmente permanecem relativamente caros. Se o sistema bacteriano da resistência pode ser ultrapassado contudo, as propriedades bactericidas dos acampamentos melhorarão e abaixar doses seria exigida para a eficácia, limitando a ameaça às pilhas saudáveis ao reduzir o custo. Melhorar a especificidade do ACAMPAMENTO para as membranas bacterianas igualmente aumentará sua eficácia.

Os resultados do estudo actual oferecem introspecções importantes em mecanismos da resistência bacteriana aos peptides antimicrobiais como o protamine ao fornecer indícios tentativos a respeito de como o sistema pôde ser interrompido. No futuro, os peptides antimicrobiais podem ser desenvolvidos nos agentes terapêuticos da único-dose capazes de visar os formulários patogénicos múltiplos que incluem as bactérias, os fungos, os vírus, etc. Mais, combinar acampamentos com os antibióticos existentes oferece a possibilidade de projetar uma arma com efeitos sinérgicos contra invasores infecciosos.

A resistência bacteriana continua sua subida arriscada e está considerada agora uma ameaça principal à saúde pública numa altura em que a revelação das drogas novas para endereçar os micróbios patogénicos agressivos retardou a um rastejamento. Os peptides antimicrobiais abrem uma vista nova na guerra de continuação contra as bactérias decausa e outras ameaças à saúde humana.