El estudio ofrece discernimientos en mecanismos de la resistencia bacteriana a los péptidos antimicrobianos

Los péptidos antimicrobianos son una clase distintiva de potente, antibióticos del amplio-espectro producidos por el sistema inmune natural de la carrocería--la primera línea de defensa contra microbios enfermedad-que causan.

En un nuevo estudio, Yixin Shi, el Ph.D., y Wei Kong, Ph.D., investigadores en el centro para las enfermedades infecciosas y vacunología en el instituto de Biodesign de la universidad de estado de Arizona, exploran las técnicas listas usadas por las bacterias para sobrevivir la destrucción de los péptidos antimicrobianos--factores potentes de la defensa producidos por todas las formas vivas, incluyendo seres humanos.

Profesor Shi subraya la importancia de péptidos antimicrobianos en la batalla echada contra bacterias resistentes de la multi-droga:

“Todas las bacterias tratadas con los antibióticos convencionales desarrollarán resistencia antibiótico,” él dice. “Solamente los péptidos antimicrobianos tienen una función única. Muchos de ellos objetivo la membrana bacteriana, haciéndolo muy difícil para que bacterias desarrollen resistencia.” Después de fundir con la membrana de las bacterias invasores, los péptidos antimicrobianos causan fuga de la membrana, llevando a la destrucción de la célula o a la lisis.

Los investigadores describen bacterias de una estrategia se han desarrollado para intentar blindarse de los efectos de péptidos antimicrobianos, permitiendo que los patógeno sobrevivan esfuerzos de suprimirlos. Un sistema del dos-componente, usado por los invasores patógenos tiene gusto de Escherichia Coli y la salmonela, facilita la expresión de las bombas de la multi-droga que pueden quitar los péptidos antimicrobianos del citoplasma de la bacteria.

Las conclusión del estudio sugieren que si este sistema del dos-componente podría ser lisiado, enfermedad-causar bacterias bajara víctima a los efectos mortíferos de péptidos antimicrobianos. Las ayudas de la investigación abren la puerta en el uso clínico de estos antibióticos potentes en un momento en que tal terapéutica nueva se necesita desesperadamente para provenir la marea de la resistencia bacteriana.

Los colaboradores científicos de la escuela de ASU de ciencias de la vida así como los investigadores de la universidad de ciencias de la vida, de la universidad de Inner Mongolia, de China y del estado enchavietan el laboratorio de la biotecnología farmacéutica, universidad de Nanjing, China ensamblan la DRS. Shi y Kong.

Los resultados de la investigación del grupo aparecieron recientemente en el gorrón de la química biológica.

Una herramienta en el arsenal de la naturaleza

Las propiedades bactericidas de péptidos antimicrobianos primero fueron descubiertas cuando los investigadores intentaron determinar cómo las ranas podrían vivir las vidas sanas en las charcas bacteria-ricas, aparentemente inmune a la infección. Mientras que suceso, la piel de una rana se reviste con los péptidos antimicrobianos, que lyse las bacterias que entran en contacto con, de tal modo protegiendo estos animales.

Los péptidos antimicrobianos se han convertido en últimamente el foco de las investigaciones intensas dirigidas abriendo sus propiedades intrigantes. Se espera que en el futuro, los péptidos antimicrobianos naturales se pueden utilizar como patrones para un nuevo alcance entero de la terapéutica creada para requisitos particulares contra los patógeno actualmente resistentes a los antibióticos del mainline.

Quizás las barreras más importantes a tal aproximación son las estrategias listas usadas por los patógeno bacterianos para superar en estrategia los péptidos antimicrobianos y para luchar otro día. Mientras que profesor Shi estudia las bacterias de las maneras se fortifican contra los péptidos antimicrobianos, profesor Kong exploran cómo el sistema bacteriano de la resistencia puede ser debilitado, permitiendo que el péptido antimicrobiano funcione mejor.

Los péptidos antimicrobianos apuntan las células bacterianas explotando una característica de su fisiología de la membrana. Las células bacterianas son procarióticas--faltar un núcleo de célula. Difieren de las células nucleated o eucarióticas, (como ésos encontrados en seres humanos), en otro respecto crítico: las membranas de células bacterianas llevan una carga eléctrica negativa comparada con las células eucarióticas, que están positivo - cargado.

Este hecho permite positivo - los péptidos antimicrobianos cargados producidos por las células huesped al lazo con negativo - las membranas bacterianas cargadas. (Éstos positivo - los antibióticos naturales cargados se conocen a menudo como campamentos, para los péptidos antimicrobianos catiónicos.) Como profesor Kong explica, “el péptido antimicrobiano después actúa como una aguja para perforar la célula bacteriana.” Los diversos campamentos son capaces de apuntar no sólo bacterias, pero de parásitos, de virus, de hongos y de otras formas de vida invasores.

Los fallos de funcionamiento golpean detrás

Las células bacterianas, sin embargo, tienen algunos trucos sus los propio. Usando el sistema del dos-componente descrito en el nuevo estudio, pueden quitar los péptidos antimicrobianos, cegando su efecto bactericida. Este sistema del dos-componente--CpxR/CpxA etiqueta--está probablemente una adaptación muy antigua, usada posiblemente para frustrar los péptidos antimicrobianos tempranos, que se creen para haberse presentado puesto que estos patógeno primero desarrollaron una capacidad de invadir sus ordenadores principal.

Intrigantamente, los autores sugieren que el mismo mecanismo se pueda utilizar por las bacterias patógenas para bombear fuera una amplia gama de antibióticos humano-diseñados también. El sistema del dos-componente también realiza una variedad de funciones de aseo importantes, por ejemplo, ayudando a las células bacterianas mantenga la estructura de su envolvente y de aislarlas de descarga eléctrica del calor.

En el estudio actual, un análisis genoma-ancho de la susceptibilidad fue utilizado para establecer claramente los genes específicos que facilitan la resistencia de Escherichia Coli a un CAMPAMENTO específico conocido como protamine. Para hacer esto, los investigadores hicieron uso de la colección de Keio, una biblioteca bacteriana extensa que contenía sobre 4000 mutantes individuales de Escherichia Coli. Las personas aislaron 115 deformaciones bacterianas que soportaban una única supresión en un sitio conocido o previsto para afectar a susceptibilidad al protamine.

Una supresión bacteriana del cojinete del candidato de un gen que codificaba un componente exterior de la membrana mostró alta susceptibilidad al protamine, comparado con el salvaje-tipo Escherichia Coli. Este gen, conocido como tolC, aparece ser un componente vital, ayudando a Escherichia Coli quita protamine. Los autores creen este mecanismo nuevo iniciado por los juegos probables del multidrug de una cascada de la resistencia un papel en resistencia bacteriana a otros campamentos.

Cuando las células bacterianas en el estudio fueron desafiadas con 1,0 mg/ml de protamine, el áspero 40 por ciento del salvaje-tipo deformación sobrevivió. Por el contrario, los mutantes que soportaban las supresiones específicas del gen mostradas aumentaron susceptibilidad al protamine, con el mutante del tolC que era matado totalmente (supervivencia del 0 por ciento) por la misma dosis del protamine. Además, el solamente 4,4 por ciento de los mutantes del tolC sobrevivió reto inferior del protamine de la dosis (.5 mg/ml).

Nuevas drogas para la resistencia que resiste

A pesar de la investigación prometedora, hay mucho más trabajo que se hará antes de que la potencia de estos antibióticos únicos se pueda aprovechar para el uso clínico. Mientras que los campamentos tienden a apuntar la carga superficial negativa de las membranas celulares bacterianas, prueban a veces citotóxico a las diversas células huesped también.

Los péptidos antimicrobianos son sensibles a las proteasas del ordenador principal y también siguen siendo relativamente costosos. Si el sistema bacteriano de la resistencia se puede reemplazar sin embargo, las propiedades bactericidas de campamentos perfeccionarán y bajar dosis sería requerido para la eficacia, limitando la amenaza para las células sanas mientras que reducía costo. Perfeccionar la especificidad del CAMPAMENTO para las membranas bacterianas también aumentará su eficacia.

Los resultados del estudio actual ofrecen discernimientos importantes en mecanismos de la resistencia bacteriana a los péptidos antimicrobianos como protamine mientras que proveen atormentando pistas en cuanto a cómo el sistema pudo ser roto. En el futuro, los péptidos antimicrobianos se pueden desarrollar en los agentes terapéuticos de dósis simple capaces de apuntar formas patógenas múltiples incluyendo bacterias, hongos, virus, el etc. Además, combinar campamentos con los antibióticos existentes ofrece la posibilidad de diseñar un arma con efectos sinérgicos contra invasores infecciosos.

La resistencia bacteriana continúa su ascenso peligroso y ahora se considera una amenaza importante para la salud pública en un momento en que el revelado de las nuevas drogas para dirigir patógeno agresivos se ha reducido a un arrastre. Los péptidos antimicrobianos abren un nuevo vista en la guerra que continúa contra bacterias enfermedad-que causan y otras amenazas para la salud humana.