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La recherche d'UAB sonde la base moléculaire de l'affection génétique rare

Un groupe international dirigé par Co par l'université de l'Alabama au chercheur Mary MacDougall, Ph.D. de Birmingham, s'est démêlé la base moléculaire pour l'affection génétique rare et héritée, syndrome de Singleton-Merten (SMS). Les personnes avec le SMS développent la calcification extrême et potentiellement mortelle de l'aorte et les valvules cardiaques, le periodontitis de tôt-début et la résorption de fond des dents, les diminutions de la densité osseuse, et la perte de tissu osseux aux bouts des doigts et des tep.

La cause du SMS est une mutation faux-sens qui change un acide aminé unique dans la protéine MDA5 de l'arginine en glutamine, MacDougall et les collègues enregistrent aujourd'hui (22 janvier) dans la version en ligne du tourillon américain de la génétique humaine. Ce changement de MDA5 - qui trouve l'ARN bicaténaire viral en tant qu'élément du système d'immunité innée - des causes a augmenté l'admission des bêta d'interféron. Ainsi le SMS est identifié comme maladie auto-immune innée pour la première fois.

« La conclusion d'auto-immunité était effrayante, » a dit MacDougall, adjoint au doyen pour la recherche, James R. Rosen Chair de la recherche dentaire, et professeur dans le service d'oral et de la chirurgie maxillo-faciale à l'école de médecine dentaire d'UAB, et au directeur du centre global d'UAB pour des troubles craniofaciaux, oraux et dentaires. Lui et Frank Rutsch, M.D., service de pédiatrie générale, hôpital pour enfants d'université de Muenster, Allemagne, sont les Co-premiers auteurs du papier, « une mutation de Gain-de-fonctionnement du détail IFIH1 entraîne le syndrome de Singleton-Merten.

À cause des problèmes dentaires exceptionnels dans des patients de SMS, Rutsch avait entré en contact avec MacDougall il y a 10 ans pour sonder les mécanismes moléculaires du syndrome. MacDougall est un chef internationalement respecté de recherches en biologie du développement craniofaciale et génétique dentaire, en particulier la base moléculaire et les mécanismes liés aux affections génétiques dentaires humaines qui modifient le numéro de dent, la formation et la structure dure de tissu. De telles investigations sur la différenciation pendant la dent et l'ossification ont des applications grandes en travers de recherche médicale.

Le SMS est une maladie autosomique dominante, la signification de la mutation n'est pas continuée les chromosomes sexuels, et une copie unique de la mutation dans le gène IFIH1 qui code MDA5 peut entraîner la maladie. Rutsch a recensé trois familles SMS-affectées, et chercheurs à Cologne, l'Allemagne a exécuté l'ADN entier-exome ordonnançant et a visé Sanger ordonnançant pour recenser la mutation. La même mutation a été trouvée dans 10 patients différents.

Le groupe de MacDougall à UAB a analysé les caractéristiques dentaires des patients et a produit des lignées cellulaires des personnes et des contrôles de SMS. Plusieurs des lignées cellulaires de pulpe dentaire sont venues d'un extrait, formant la troisième-molaire qui a été expédiée d'Allemagne en Alabama par FedEx.

Les études fonctionnelles par le groupe d'UAB ont trouvé cela :
•MDA5 - comme mesuré par immunohistochimie de coeur humain, tissu de peau et de cartilage, ou dents se développantes déminéralisées de souris - était présent en tous les tissus cibles qui sont modifiés dans le SMS.
•La présence du gène mutant de SMS- IFIH1 a augmenté la bêta expression du gène d'interféron le fois 20, et en rectifiant la mutation unique du SMS-IFIH1 de nouveau à l'expression réduite normale aux niveaux de contrôle.
•Le gène mutant de SMS- IFIH1 a eu une réaction plus grande, comme mesuré par bêta admission d'interféron, une fois contesté avec de l'ARN bicaténaire, par rapport au gène normal.
•Le sang total des personnes de SMS et des lignées cellulaires développées à partir de la dent de SMS a eu une expression plus élevée des gènes de signature d'interféron, avec des personnes de contrôle et des cellules.

Ainsi, le gène modifié est une mutation de gain-de-fonctionnement. Récent, IFIH1 a été lié à plusieurs affections auto-immune, y compris le syndrome d'Aicardi-Goutieres, bien que ces personnes montrent le cerveau et les défectuosités de développement.

Source:

University of Alabama at Birmingham