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La ricerca di UAB sonda la base molecolare di malattia genetica rara

Un gruppo internazionale guidato co dall'università di Alabama al ricercatore Maria MacDougall, Ph.D. di Birmingham, ha disfatto la base molecolare per la malattia genetica rara e ereditata, sindrome di Unico nato-Merten (SMS). Le persone con SMS sviluppano la calcificazione estrema e pericolosa dell'aorta e le valvole cardiache, il periodontitis di presto-inizio ed il riassorbimento della root dei denti, le diminuzioni nella densità ossea e la perdita di tessuto dell'osso ai suggerimenti delle barrette e delle dita del piede.

La causa di SMS è una mutazione di senso sbagliato che cambia un singolo amminoacido nella proteina MDA5 da arginina a glutamina, MacDougall ed i colleghi stanno riferendo oggi (22 gennaio) nella versione online del giornale americano della genetica umana. Quel cambiamento in MDA5 - che individua il RNA a doppia elica virale come componente del sistema innato di immunità - cause ha aumentato l'induzione di interferone beta. Così SMS è riconosciuto per la prima volta come malattia autoimmune innata.

“L'individuazione dell'autoimmunità era sensazionale,„ ha detto MacDougall, decano di socio per la ricerca, James R. Rosen Chair della ricerca dentaria e professore nel dipartimento di ambulatorio orale e Maxillofacial al banco di UAB dell'odontoiatria ed a Direttore del centro globale di UAB per i disordini Craniofacial, orali e dentari. Lei e Rutsch franco, M.D., dipartimento della pediatria generale, ospedale pediatrico dell'università di Muenster, Germania, sono co-primi autori del documento, “una mutazione specifica di Guadagno-de-funzione IFIH1 causano la sindrome di Unico nato-Merten.

A causa dei problemi dentari insoliti nei pazienti di SMS, Rutsch aveva contattato MacDougall 10 anni fa per sondare i meccanismi molecolari della sindrome. MacDougall è una guida internazionalmente rispettata della ricerca in biologia dello sviluppo craniofacial e la genetica dentaria, specialmente la base molecolare ed i meccanismi connessi con le malattie genetiche dentarie umane che alterano il numero del dente, la formazione e la struttura dura del tessuto. Tali indagini su differenziazione durante la formazione dell'osso e del dente hanno vaste applicazioni attraverso ricerca medica.

SMS è un disordine autosomica-dominante, significare la mutazione non è continuato i cromosomi sessuali e una singola copia della mutazione nel gene IFIH1 che codifica MDA5 può causare la malattia. Rutsch ha identificato tre famiglie SMS-commoventi ed i ricercatori in Colonia, la Germania ha eseguito l'intero-exome DNA che ordina ed ha mirato a Sanger che ordina per identificare la mutazione. La stessa mutazione è stata trovata in 10 pazienti differenti.

Il gruppo di MacDougall a UAB ha analizzato le funzionalità dentarie dei pazienti ed ha creato le linee cellulari dalle persone e dai comandi di SMS. Varie delle linee cellulari della polpa dentale sono venuto da un'estratta da, formando il terzo molare che è stato spedito dalla Germania nell'Alabama da Fedex.

Gli studi funzionali dal gruppo di UAB hanno trovato quello:
•MDA5 - come misurato dal immunohistochemistry di cuore umano, tessuto della cartilagine e dell'interfaccia, o denti di sviluppo demineralizzati del mouse - era presente in tutti i tessuti dell'obiettivo che sono alterati in SMS.
•La presenza del gene mutante di SMS- IFIH1 ha aumentato la beta espressione genica dell'interferone dalla volta 20 e correggere la singola mutazione dello SMS-IFIH1 di nuovo al normale ha ridotto l'espressione ai livelli di controllo.
•Il gene mutante di SMS- IFIH1 ha avuto una maggior risposta, come misurato tramite beta induzione dell'interferone, una volta sfidato con RNA a doppia elica, rispetto al gene normale.
•L'intero sangue delle persone di SMS e delle linee cellulari sviluppate dal dente di SMS ha avuto più alta espressione dei geni dell'impronta dell'interferone, rispetto alle persone di controllo ed alle celle.

Quindi, il gene alterato è una mutazione di guadagno-de-funzione. Recentemente, IFIH1 è stato collegato a parecchi disordini autoimmuni, compreso la sindrome di Aicardi-Goutieres, sebbene quelle persone mostrassero il cervello ed i difetti inerenti allo sviluppo.

Source:

University of Alabama at Birmingham