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A pesquisa de UAB sonda a base molecular da desordem genética rara

Um grupo internacional co-conduzido pela universidade de Alabama no pesquisador Mary MacDougall de Birmingham, Ph.D., desembaraçou a base molecular para a desordem genética rara, herdada, síndrome do Solteirão-Merten (SMS). Os indivíduos com SMS desenvolvem a calcificação extrema, risco de vida da aorta e as válvulas de coração, periodontitis do cedo-início e reabsorção da raiz dos dentes, diminuições na densidade do osso, e perda de tecido do osso nas pontas dos dedos e dos dedos do pé.

A causa de SMS é uma mutação missense que mude um único ácido aminado na proteína MDA5 da arginina à glutamina, MacDougall e os colegas estejam relatando hoje (22 de janeiro) na versão em linha do jornal americano da genética humana. Essa mudança em MDA5 - que detecta o RNA dobro-encalhado viral como parte do sistema inato da imunidade - causas aumentou a indução da interferona beta. Assim SMS é reconhecido como uma doença auto-imune inata pela primeira vez.

“Encontrar da auto-imunidade era sobressaltado,” disse MacDougall, vice-decano para a pesquisa, James R. Rosen Cadeira da pesquisa dental, e professor no departamento da cirurgia oral e Maxillofacial na escola de UAB de odontologia, e no director do centro global de UAB para desordens Craniofacial, orais e dentais. E Frank Rutsch, M.D., departamento da pediatria geral, o hospital de crianças da universidade de Muenster, Alemanha, são co-primeiros autores do papel, “uma mutação específica da Ganho--função IFIH1 causam a síndrome do Solteirão-Merten.

Devido aos problemas dentais incomuns em pacientes de SMS, Rutsch tinha contactado MacDougall 10 anos há para sondar os mecanismos moleculars da síndrome. MacDougall é um líder internacional respeitado da pesquisa na biologia desenvolvente craniofacial e na genética dental, particularmente a base molecular e os mecanismos associados com as desordens genéticas dentais humanas que alteram o número do dente, a formação e a estrutura dura do tecido. Tais investigações da diferenciação durante a formação do dente e do osso têm aplicações largas através da investigação médica.

SMS é uma desordem autosomal-dominante, significar a mutação não é continuado os cromossomas de sexo, e uma única cópia da mutação no gene IFIH1 que codifica MDA5 pode causar a doença. Rutsch identificou três famílias SMS-afetadas, e pesquisadores na água de Colônia, Alemanha executou o ADN inteiro-exome que arranja em seqüência e visou Sanger que arranja em seqüência para identificar a mutação. A mesma mutação foi encontrada em 10 pacientes diferentes.

O grupo de MacDougall em UAB analisou as características dentais dos pacientes e criou linha celular dos indivíduos e dos controles de SMS. Diversas das linha celular da polpa dental vieram de uma extraída, formando o terceiro-molar que foi enviado de Alemanha a Alabama pelo FedEx.

Os estudos funcionais pelo grupo de UAB encontraram aquele:
•MDA5 - como medido pelo immunohistochemistry do coração humano, o tecido da pele e da cartilagem, ou dentes se tornando desmineralizados do rato - estou presente em todos os tecidos do alvo que são alterados em SMS.
•A presença do gene de mutante de SMS- IFIH1 aumentou a beta expressão genética da interferona pela dobra 20, e corrigir a única mutação do SMS-IFIH1 de volta ao normal reduziu a expressão aos níveis de controle.
•O gene de mutante de SMS- IFIH1 teve uma resposta maior, como medida pela beta indução da interferona, quando desafiado com RNA dobro-encalhado, em comparação ao gene normal.
•O sangue inteiro de indivíduos de SMS e as linha celular desenvolvidas do dente de SMS tiveram uma expressão mais alta de genes da assinatura da interferona, comparada com os indivíduos do controle e as pilhas.

Assim, o gene alterado é uma mutação da ganho--função. Recentemente, IFIH1 foi ligado a diversas desordens auto-imunes, incluindo a síndrome de Aicardi-Goutieres, embora aqueles indivíduos mostram o cérebro e defeitos desenvolventes.

Source:

University of Alabama at Birmingham