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Due mutazioni genetiche possono interagire per diminuire il rischio per attacco di cuore

I ricercatori hanno determinato che due mutazioni su un singolo gene possono interagire in un modo che riduce il rischio dei portafili per un attacco di cuore.

Le varianti sono trovate in un gene chiamato DBH, che regolamenta un enzima in questione nella conversione di dopamina a noradrenalina - di cui tutt'e due è messaggeri ed ormoni chimici importanti.

Una volta considerata da solo, ogni variante ha avuta un effetto inosservabile o minimo sull'effetto del gene sul rischio di malattia. Ma la loro interazione ha diminuito sostanzialmente l'espressione del gene di DBH, creante condiziona nell'organismo che protegge da un attacco di cuore.

Gli scienziati hanno confrontato le varianti genetiche che causano la riduzione dell'espressione genica ai dati dalle registrazioni cliniche di tre gruppi di pazienti. In tutti i gruppi, i pazienti con le due varianti hanno avuti i due ad più a basso rischio quintuplo di avere un attacco di cuore. Circa 20 per cento della popolazione portano entrambe le varianti.

“Il nostro scopo è di trovare le varianti genetiche in geni chiave che sono medicamente importanti ed importanti per la progettazione delle terapie farmacologiche più efficienti. Vogliamo predire se ci sia un rischio aumentato per la malattia perché la classe A di droghe è meno probabile lavorare nelle circostanze che sono geneticamente risolute,„ ha detto Wolfgang Sadee, professore di farmacologia e Direttore del centro per Pharmacogenomics all'Ohio State University ed autore senior dello studio.

La noradrenalina dell'ormone può sovra-stimolare il cuore quando circola nella circolazione sanguigna o è rilasciata all'interno del cuore. L'interazione che abbassa l'espressione genica a loro volta abbassa la produzione della noradrenalina. La noradrenalina gestente è importante nel trattamento dell'infarto: I betabloccanti impediscono l'attivazione del gene dell'obiettivo della noradrenalina nel cuore.

“Il risultato realmente importante è il suggerimento che i clinici devono esaminare la gente che già ha diminuito l'attività di DBH e di noradrenalina diminuita,„ Sadee hanno detto. “Traggono giovamento dai betabloccanti? Forse non.„

La ricerca è pubblicata in un'emissione recente della ricerca di circolazione del giornale.

La dopamina e la noradrenalina sono neurotrasmettitori vitali alla funzione regolare del sistema nervoso centrale e l'influenza della dopamina nel cervello è capita bene. In questo caso, tuttavia, i forti effetti delle mutazioni genetiche sono stati veduti nel tessuto polmonare e del fegato - e non nel cervello.

L'autore principale Elizabeth Barrie, un ricercatore postdottorale di farmacologia allo stato dell'Ohio che ha ultimato questi lavori come dottorando, ha cominciato la sua indagine sul gene di DBH nel cervello. Gli effetti su espressione genica connessa con le varianti erano troppo piccoli per avere significato clinico robusto.

“Ho deciso di guardare nel tessuto del fegato ed ho veduto questi realmente grandi effetti genetici, che poi abbiamo pensato eravamo rappresentante degli effetti nella periferia complessivamente,„ Barrie ha detto. “La migliore cosa circa questo studio è noi poteva usare i campioni di tessuto umani e fare gli studi genetici molecolari per identificare che le varianti specifiche erano importanti e poi abbiamo usato altri database esistenti per convalidare clinicamente i risultati.„

Le mutazioni sono polimorfismi del unico nucleotide, o SNPs (“colpi di forbici„ pronunciati). Ogni gene contiene due moduli alternativi - alleli chiamati - che sono dal punto di vista funzionale identici nella maggior parte della gente. Tuttavia, in alcuni casi, il livello di radioattività, o l'espressione, di allele può differire dal suo allele del partner in un singolo gene.

Le varianti identificate esistono dentro le regioni in profondità e spesso trascurate di geni. Il laboratorio di Sadee ha progettato una tecnica per predire e determinare le loro funzioni basate sulle misure del quanto il RNA messaggero, i portafili di informazioni genetiche, ogni allele specifico esprime.

Finora, la produzione in relazione con DBH di noradrenalina è stata collegata a tre aree dell'organismo: il cervello, le ghiandole surrenali ed ai terminali del nervo nel sistema nervoso simpatico, che gestisce del volo dell'organismo “la risposta o di lotta„. La presenza di DBH e di noradrenalina nella circolazione sanguigna è stata pensata sempre per rappresentare una risposta del tipo di ormone che viene dalle ghiandole surrenali, Sadee ha detto.

Stava individuando il RNA messaggero (mRNA) per il gene nel fegato, tuttavia, “l'antitesi di tutto che lo avessimo noto perché DBH è supposto per essere fatto soltanto in neuroni,„ dicessimo. “Non c'era effetto di queste varianti nel cervello e nelle ghiandole surrenali. Quel vola di fronte a che cosa è stato conosciuto già.

“È risultato che il messaggio per la fabbricazione della proteina di DBH - il mRNA - è trasportato in neuroni comprensivi agli organi bersaglio ed è espresso là ai terminali del nervo in cui la noradrenalina è necessaria. Di conseguenza, possiamo prevedere un grande effetto delle varianti genetiche di DBH su questi eventi locali.„

Poiché questo influenza di SNPs la produzione locale di noradrenalina in vari organi, essi potrebbe avere effetti su altri disordini e circostanze. Per esempio, l'attivazione diminuita del gene di DBH potrebbe rappresentare un fattore di rischio per asma perché i polmoni hanno bisogno della noradrenalina di aprire le gallerie di ventilazione ristrette.

“La noradrenalina ha un impatto enorme sull'organismo a tutti i livelli - effetti metabolici, un'associazione possibile con l'indice di massa corporea, il diabete, lo nominate,„ Sadee ha detto. “Ecco perché questo è importante.„

Source:

Ohio State University