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Genomica di carcinoma papillare della tiroide (PTC): un'intervista con il professor Thomas J. Giordano

Prof. Thomas J. GiordanoTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Potete fare prego una breve introduzione a carcinoma papillare della tiroide (PTC) e chi pregiudica?

Ci sono due tipi di celle della tiroide e quindi ci sono due vasti tipi di tumori della tiroide. Il carcinoma midollare è derivato dalle celle di C o parafollicular, mentre le celle follicolari provocano parecchi tipi di tumori della tiroide.

Il carcinoma papillare è derivato dalle celle follicolari ed è il tipo più comune, rappresentante circa 85% dei casi.

Il ptc pregiudica una vasta gamma di pazienti, dai bambini agli adulti recenti. L'incidenza di tumore della tiroide alza nell'intervallo 45 - 55 e l'età media è 50.

Le donne sono influenzate più spesso circa 3 volte degli uomini. La gente con esposizione a radiazioni è a rischio di tumore della tiroide di sviluppo.

Il ptc a volte funziona in famiglie. Può fa parte di una sindrome o può funzionare in famiglie da sè, che è chiamato tumore della tiroide nonmedullary familiare. La genetica di tumore della tiroide nonmedullary familiare è poco chiara, ma molto lavoro sta facendo in questa area.

Quanta prova c'è quel l'incidenza di ptc è aumentato durante le ultime decadi e che cosa pensate siete le ragioni per questo?

È molto chiaro dai database di NSC, quale il database dello SGOMBRO, che l'incidenza di tumore della tiroide sta aumentando costantemente dal 1990, e nel frattempo l'incidenza quasi ha triplicato.

È stato riferito in New England Journal ed in New York Times che in Corea l'incidenza ha aumentato quasi dieci volte.

Ci sono probabilmente molti fattori in questione. In Corea c'è stato molta discussione circa il overdiagnosis e overscreening, ma negli Stati Uniti sono probabilmente un poco più multifattoriali.

In generale, medici stanno provando più duro a trovare i noduli ed i cancri della tiroide. L'ultrasuono del collo è migliorato e più ampiamente uso diventato ed in modo da direttamente segue che stiamo trovando più noduli, alcuni di cui risultano essere cancri.

Inoltre, i patologi stanno provando più duro esaminando più del tessuto della tiroide che è resecato durante la chirurgia della tiroide.

Per concludere, i patologi hanno ampliato i tipi di noduli che sono diagnosticati come carcinoma e questa è un'area di controversia in patologia della tiroide. Molta gente è eccitata dalle prospettive affinchè la patologia molecolare contribuisca a risolvere alcuna di questa controversia diagnostica.

Così c'è stato molta eccitazione nel giacimento della tiroide affinchè la prova molecolare dipendente contribuisca a determinare chi ha tumore della tiroide e come noi dovrebbe trattarli. Ma dicendo il tutto quella, là è egualmente prova che l'incidenza vera di tumore della tiroide egualmente è aumentato e le ragioni per quella non sono interamente chiare.

Potreste descrivere prego il vostro lavoro nella mappatura delle mutazioni genetiche trovate nel tumore della tiroide?

Abbiamo fatto un grande studio di quasi 500 tumori con il programma dell'atlante del genoma del Cancro (TCGA), che è uno sforzo comune dell'istituto nazionale contro il cancro (NCI) e l'istituto di ricerca nazionale del genoma umano - di cui tutt'e due è all'interno degli istituti della sanità nazionali (NIH).

TCGA iniziato nel 2006 mentre un pilota e poi è stato espanto nel 2009 con i fondi dal pacchetto di stimolo, che ha permesso che più tipi di cancri fossero studiati in questo programma. Il tumore della tiroide è stato incluso nella fase ampliata e poiché il ptc è il tipo più comune, è stato scelto per lo studio.

TCGA ha una conduttura scientifica standardizzata, molta di cui è basata sull'alto ordinamento del DNA di capacità di lavorazione. Gli aspetti tecnici sono poco un complicato ma essenzialmente abbiamo fatto l'ordinamento del DNA di che cosa è chiamato l'intero exome, che è le sequenze codificante del genoma; RNA che ordina, ordinamento del microRNA, metilazione del DNA, valutazione di numero di copia (aumenti o perdite nel DNA) ed espressione della proteina.

La quantità di dati redatti è abbastanza stupefacente. La sfida sta usando tutti i dati per dire patologico e clinicamente storie pertinenti. Per fare quello, abbiamo diviso l'analisi in tre punti integrati.

In primo luogo determiniamo le mutazioni acquistate o somatiche presenti in questi 496 tumori. Abbiamo trovato le mutazioni interamente novelle ed anche i moduli novelli delle mutazioni attuali.

Una delle mutazioni più comuni è una mutazione in un gene chiamato BRAF. La mutazione di hotspot più comune in BRAF è chiamata V600E ed in modo da circa 60% dei nostri tumori ha avuto BRAF-V600E e circa 13% ha avuto una mutazione in uno dei geni di RAS.

Poi abbiamo sfruttato quel fatto che i tumori con le mutazioni di RAS e di BRAF-V600E erano reciprocamente - esclusiva. Facendo uso di una certa bioinformatica specializzata, abbiamo indicato che questi tumori hanno beni di segnalazione distinti. Ciò è pertinente alla terapia mirata a poichè il tumore della tiroide diventa un approccio mirato a di terapia.

Egualmente abbiamo esaminato il ruolo di differenziazione della tiroide che è molto un fattore importante nel tumore della tiroide complessivo. Facendo uso di una misura chiamata il punteggio di differenziazione della tiroide, abbiamo mostrato che c'è diversità più biologica in questi tumori che precedentemente è stato apprezzato.

Per concludere, abbiamo usato tutti i dati per derivare le classificazioni molecolari di ptc. Abbiamo indicato che i tumori con un fenotipo del tipo di RAS erano in maniera sconvolgente differenti dai tumori con un fenotipo di BRAF-V600E-like.

Inoltre, abbiamo indicato che il gruppo di BRAF-V600E-like ha sottotipi molecolari distinti, che è importante perché questo gruppo è trattato il più spesso come un gruppo omogeneo nella ricerca studia. I nostri studi suggeriscono che non sia realmente più appropriato considerare che come gruppo clinico omogeneo.

Il nostro documento potrebbe essenzialmente essere diviso in tre parti separate, ma perché abbiamo usato i dati dalla parte una per informare la parte due ed i dati dalla parte due per informare la parte tre, se noi la rompessimo su, sarebbe diminuito.

Abbiamo provato molto duro a pubblicare in un giornale che ci avrebbe lasciati raccontare la storia nella sua intera gloria e la cella ha permesso che noi facessimo quello. Eravamo molto piacevoli quando siamo stati pubblicati in cella e ci lasciano entend più delle loro linee guida per quanto tempo un documento può essere.

Perché molti cancri papillari ancora non geneticamente sono capiti?

In gran parte è collegato con gli avanzamenti nella tecnologia che abbiamo veduto dal completamento del progetto Genoma Umano nel 2000. La gente ha studiato il tumore della tiroide per una buona quantità di tempo, ma la tecnologia che hanno avute a loro disposizione era così rudimentale confrontata a cui possiamo ora fare.

La potenza delle tecnologie d'ordinamento correnti è fenomenale ed in modo da possiamo esaminare molto più completamente e facilmente le mutazioni nei cancri ora.

Questi avanzamenti continueranno. La gente ha parlato del genoma $1.000 per un po'ora, ma penso che questo accada. La genomica sta trasformando quasi ogni campo di biologia e la medicina e la sola tensione per la traduzione e l'applicazione mediche reali è costata.

Ma la visualizzazione ottimista è quella che fa la genomica nella medicina clinica realmente risparmierà la moneta e pagherà se stesso. Nel cancro, l'esempio, se potete geneticamente determinare che qualcuno non risponderà ad un corso particolare della terapia, quindi non solo è quello buon per il paziente ma risparmiate il costo di fare qualcosa che sia destinato per non lavorare.

Penso che sia una spada a doppio taglio. È una tecnologia molto costosa ma, ancora, potrebbe risparmiare la moneta per scolarsi la strada. Ma l'altro punto è noi ancora ha molto lavoro da fare realmente completamente per tradurre questo in clinica.

Come la vostra ricerca recente ha diminuito la frazione delle casse del ptc con il driver oncogeno sconosciuto?

Semplicemente trovando le mutazioni novelle o i moduli novelli delle mutazioni in geni conosciuti per svolgere un ruolo nel carcinoma papillare. Per esempio, ho citato, BRAF-V600E è la mutazione più comune nel carcinoma papillare. Occasionalmente, BRAF può anche trasformarsi in in un oncogene fondendo con gli altri geni. Nel nostro studio, abbiamo trovato nove geni differenti del partner di BRAF come pure alcune eliminazioni insolite di BRAF, che indica chiaramente che BRAF può essere attivato in vari modi diversi.

Facendo uso di quello come esempio, abbiamo trovato le fusioni di ALK e le nuove fusioni delle eliminazioni PTEN di qualche e di RET. Guardando molto completamente, potevamo diminuire la frazione delle casse del ptc con i driver oncogeni sconosciuti.

All'inizio del nostro studio, se genotyped 100 tumori della tiroide con la conoscenza attuale, avete trovato soltanto i driver in circa 70%, ma abbiamo guidato abbastanza sostanzialmente quello su.

Egualmente abbiamo trovato in un sottoinsieme dei tumori che che cosa sono chiamati di cambiamenti livelli del braccio di copia-numero, significando che hanno guadagnato o perso un intero braccio di un cromosoma. Mentre realmente non abbiamo segnato i geni con esattezza che potrebbero essere i driver in quanto, perché sono reciprocamente - esclusiva con i driver conosciuti, potevamo sostenere che questi cambiamenti di copia-numero rappresentano i driver novelli. Per il campo è importante riconoscere che questa è una possibilità. Di nuovo, dobbiamo fare più lavoro in questa area, ma pensiamo che quegli eventi possano essere driver oncogeni.

Se permetterete che noi includiamo quelli, con alcune altre mutazioni rare che pensiamo possiamo essere driver ma noi non è risultato, noi ha trovato i driver in quasi tutti e 402 i casi eccezione fatta per 5. Abbiamo pensato che era un successo realmente grande del nostro studio.

La cosa realmente interessante è là è parecchie prove molecolari che stanno sviluppande ed alcune di queste mutazioni già sono state comprese in questi test diagnostici molecolari e realmente stanno trovando alcune delle stesse cose che abbiamo trovato. Così, già abbiamo avuti un impatto nella cura dei pazienti facendo i test diagnostici molecolari eseguire meglio.

Come sono riuscito a comprendere così rapidamente le mutazioni nelle prove?

Una delle prove piombo dal mio collega e l'amico, il Dott. Yuri Nikiforov all'università di Pittsburgh e Yuri fa parte di questo studio. Uno dei vantaggi di fa parte di questo studio è voi ottiene una visualizzazione iniziale dei dati e può agire su. Così, ecco perché penso che sia stato applicato così rapidamente.

La verità è questo studio ha richiesto circa quattro anni per completare. Abbiamo cominciato ufficialmente indietro nel maggio 2010 e fra acquisizione del campione, generazione di dati e poi l'analisi e scrittura del documento, ha richiesto noi quattro anni per ottenerla interamente fatta, in modo da a lavoro molti.

Perché i vostri risultati richiedono una ristrutturazione dei tumori della tiroide?

Corrente, i tumori di BRAF-V600E-like e del tipo di RAS sono classificati insieme come carcinoma papillare. Tuttavia, fuori studi indica che hanno biologies fondamentalmente distinti attraverso tutte le piattaforme genomiche. Inoltre, questo il tumore ha modelli di crescita patologici differenti. Così un la patologia ed i dati genomica, i nostri risultati indicano che questi non dovrebbero essere considerati parte dello stesso gruppo del tumore.

Indietro nei tumori del ` 60s e del ` 70s che hanno avuti i modelli di crescita follicolari realmente sono stati classificati come carcinoma follicolari e poi i patologi hanno deciso che hanno avuti alcune funzionalità comuni con carcinoma papillare, in modo da sono stati trasferiti nel gruppo papillare di carcinoma.

In nostro documento, suggeriamo che possa essere tempo di rivisitare e ritornare a modo che è stato fatto molto tempo fa. Penso che ora stiamo cominciando catalizzare questa conversazione.

Alcuni hanno discusso il ` perché seccatura?' poiché ottengono hanno trattato lo stessi, ma mentre più alla terapia mirata a, la biologia di fondo importiamo.  Alcuno la ricerca iniziale che è stata pubblicata in New England Journal dal gruppo a Sloan commemorativo Kettering suggerisce che questi gruppi rispondano diversamente alla terapia mirata a. Così completamente prevedo che questo studio abbia catalizzato un riesame della classificazione di tumore della tiroide.

Infatti, abbiamo pubblicato appena un editoriale provocatorio nella tiroide del giornale con lo scopo di prova di ottenere la conversazione iniziata. Il primo autore è Sylvia asa. Noi ha adottato un approccio molto provocatorio, anche facendo la domanda “la variante follicolare realmente anche esiste? Se fa parte di carcinoma follicolare?„

I patologi della tiroide sono un gruppo appassionato e probabilmente discuteremo questo per un po 'di tempo. Ma ci penso, ancora, appena sto catalizzando la discussione, che è emozionante perché i molti studi che genomica il TCGA ha fatto realmente non sono andato giù a questo livello di base fondamentale di classificazione di patologia. Così, penso che l'impatto del nostro studio sia grande.

Che impatto pensate questa ristrutturazione avreste sulla gestione della malattia?

Poichè il campo si muove verso la terapia mirata a, conoscere la biologia e la genetica di fondo di un tumore dato diventerà essenziale. Avere tumore della tiroide ristrutturato seguendo queste righe faciliterà la transizione alla terapia mirata a.

Oltre quello, appena avere la classificazione il più biologicamente pertinente paga i dividendi in tutti i tipi di direzioni, da scienza di base a patologia alla gestione clinica.

Più specificamente, c'è un gruppo di tumori che chiamiamo la variante follicolare incapsulata del tumore della tiroide di via. Se ritornate a 1960, i patologi hanno chiamato quelli benigni; li hanno chiamati adenomi follicolari. Poi abbiamo scoperto che hanno avuti funzionalità nucleari che erano simili a tumore della tiroide papillare ed in modo dalle abbiamo introdotte in carcinoma papillare, ma la verità è essi molto raramente agisce come i cancri veri.

Alcuni hanno sostenuto che i patologi realmente non hanno fatto la cosa giusta nel overdiagnosing tutto questi incapsulati, varianti follicolari non invadenti di carcinoma papillare e quello fa parte di cui il nostro editoriale sta ottenendo--„ Che cosa è il modo adeguato chiamare qualche cosa di maligno? È i nuclei? È invasione?

Nel carcinoma follicolare, che è il partner a papillare, dovete vedere l'invasione prima che possiate chiamarlo cancro. Se non vedete l'invasione, la chiamiamo un nodulo benigno, noi lo chiamiamo un adenoma.

Penso che questa ristrutturazione potrebbe realmente urtare l'emissione di incidenza che abbiamo discusso nella domanda 1.  Potremmo ritornare ad chiamare la variante follicolare incapsulata degli adenomi papillari di carcinoma o o, la gente ha suggerito un termine preso in prestito dal mondo del petto in cui abbiamo tumore in situ duttale del `'; in situ di carcinoma follicolare.

Il vantaggio di chiamata dell'una di quelle varianti follicolari incapsulate di papillare un ` che il tumore in situ follicolare' è ottiene il messaggio attraverso quello la probabilità di questo nodulo realmente che si trasforma in un cancro clinicamente significativo è realmente bassa.

Il vantaggio di quello è che la gente poi non ottiene overtreated perché uno dei potenziali per il overtreatment è che cosa è chiamato una tiroidectomia di completamento, dove avete un lobo con un nodulo eliminato, ha chiamato il cancro e ritornano ed eliminano l'altro lobo, appena pensando quello che è utile; o preparando dare lo iodio radioattivo paziente.

È equo chiaro che in alcuni posti, i pazienti con alcuni di questi tumori incapsulati non invadenti ottengono overtreated. Se dovessimo rivedere la classificazione a più precisamente rifletta la genetica e la biologia, forse quella potremmo adeguare più precisamente al trattamento quelle funzionalità.

Questo piombo ad un orologio e ad un approccio di attesa?

Sì, esattamente. Così, se aveste una di queste varianti follicolari - se avessi uno quelli o di un membro della famiglia, direi che “siete benissimo con una lobectomia. Non c'è necessità di ottenere una tiroidectomia totale, là è esigenza di iodio radioattivo.„

Ma fare tutto quel trattamento extra è probabilmente troppo. Così, con la tiroide, la vera sfida sta corrispondendo più precisamente sulla malattia con il trattamento; avere appena questo ombrello di tumore della tiroide papillare non è abbastanza granulare.

Che ulteriore ricerca è l'aumento necessario la nostra comprensione della genomica di ptc?

Una limitazione del nostro studio è che il gruppo era piuttosto recente, significando noi non ha seguito a lungo termine per vedere quali pazienti sono ricorso male e fatto. Nel tumore della tiroide, perché la prognosi è eccellente, per fare realmente bene seguito a lungo termine, avete bisogno di 20 anni di dati e non era appena pratico affinchè noi trovi 500 tumori della tiroide papillari che vecchio. Così, quella è una limitazione del nostro studio.

Alcuni centri stanno studiando i più vecchi gruppi per sormontare questa limitazione. C'è un gruppo al MD Anderson che ha un più vecchio gruppo e stanno facendo uno studio d'ordinamento. Non è accurato quanto TCGA in termini di piattaforme genomiche, ma stanno cercando quelle mutazioni che sono associate con la malattia ed il risultato ricorrenti.  

Tuttavia, penso, piuttosto che facendo più genomica su ptc, il migliore investimento stava mettendo a fuoco sugli altri tipi di tumori della tiroide oltre ptc, che rappresentano i moduli più aggressivi. Ciò sta accadendo già ad alcuni galoppi leggeri del cancro attraverso il paese. Per esempio, so che c'è uno studio a Sloan commemorativo Kettering che sta usando un IMPACT chiamato analisi genotyping mirato a molto completo che si sono sviluppati là per esaminare alcuni di questi cancri più aggressivi. Poi potremo combinare i risultati da TCGA con questi studi futuri e dipingeranno insieme una maschera equo completa del paesaggio genomica di tumore della tiroide.

Abbiamo discusso per provare ad ottenere alcuni di quelli fatti con TCGA. Il problema sta trovando i gruppi giusti del tumore perché il TCGA è nell'ambito di un calendario rigoroso ed è stato determinato che non potremmo realmente trovare abbastanza di quei tumori realmente per toglierselo dalla terra.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Il nostro documento è pubblicato in cella ed è liberamente disponibile.

Le informazioni più fondamentali su tumore della tiroide possono essere trovate sul sito Web di NSC. Il programma dello SGOMBRO è eccellente ed ha collegamenti a molti altri siti: http://seer.cancer.gov/

L'associazione dei superstiti del tumore della tiroide' è egualmente una fonte di informazione ricca: www.thyca.org

Vedi l'editoriale recente pubblicato in tiroide: Tiroide. 19 novembre 2014. Implicazioni della caratterizzazione genomica di TCGA di carcinoma papillare della tiroide per patologia della tiroide: Il carcinoma papillare variabile follicolare della tiroide esiste? Asa SL1, Giordano TJ, LiVolsi VA.

Estratto

PMID: 25409450

Circa prof. Thomas J. Giordano

Dopo addestramento di AP, ha unito la facoltà del dipartimento di patologia alla facoltà di medicina dell'università del Michigan come assistente universitario, è stato promosso al professore associato nel 2001 ed a professore nel 2008. Egualmente tiene una nomina unita nella divisione dell'endocrinologia e del metabolismo del dipartimento di medicina interna.

April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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