Les scientifiques recensent la voie cellulaire neuve affectée dans le cystinose

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont recensé une voie cellulaire neuve qui est affectée dans le cystinose, une affection génétique rare qui peut avoir comme conséquence les dégâts d'oeil et de rein.

Les découvertes, publiées récent par le médicament moléculaire du tourillon EMBO, ont pu éventuellement mener aux traitements médicamenteux neufs pour réduire ou éviter le début de l'insuffisance rénale dans les patients.

La « espérance de vie pour les formes infantiles et juvéniles de la maladie est seulement des 20 à 30 années, même dans les patients soignés, » a dit Sergio Catz, un professeur agrégé à TSRI. « Clairement, il y a un besoin d'approches de traitement complémentaire. »

Centres de réutilisation défectueux

Le cystinose est une soi-disant maladie lysosomal de stockage, une classe des troubles génétiquement hérités. Ces conditions sont provoquées par le dysfonctionnement des lysosomes, sacs dans les cellules qui assimilent de vieilles ou inutilisées protéines et d'autres macromolécules. Catz note que les lysosomes sont les centres de réutilisation des cellules ; quand elles ne travaillent pas correctement, un habillage toxique de matériau non digéré peut donner droit et éventuellement mener à la dégénérescence de cellules.

Les patients avec le cystinose manquent d'un cystinosin appelé de protéine, qui est nécessaire pour transporter la cystine acide aminée hors du lysosome. L'accumulation de cystine mène à la formation des cristaux en cellules qui peuvent endommager des tissus et des organes, particulièrement les yeux et les reins.

Le cystinose est normalement traité avec un cysteamine appelé de médicament, qui réagit avec de la cystine pour former d'autres molécules qui peuvent être déménagées hors du lysosome par l'intermédiaire d'autres protéines de tambour de chalut. Les médecins ont longtemps remarqué, cependant, que tandis que le cysteamine réduit avec succès l'habillage de cystine en cellules, il diminue seulement les dégâts de rein dans certains, mais pas tous, patients. Ceci a abouti des chercheurs à soupçonner que la maladie perturbe plus que celle voie cellulaire essentielle.

Recherche des indices

Dans leur étude neuve, Catz et son équipe se sont mis à déterminer ce que d'autres voies pourraient être affectées.

Les scientifiques ont commencé en vérifiant si le cystinose pourrait également affecter la voie macroautophagy, qui sont courants dans beaucoup de maladies lysosomal de stockage. Dans macroautophagy, une structure de double-membrane connue sous le nom d'autophagosome encapsule des molécules de déchets dans la cellule et puis protège par fusible avec des lysosomes pour la réutilisation. Mais quand l'équipe a regardé les cellules de fibroblaste de souris qui avaient été génétiquement conçues pour retirer le cystinosin, elles n'ont trouvé aucune irrégularité dans la voie macroautophagy autre qu'un nombre accru d'autophagosomes dans des cellules.

Ensuite, l'équipe a tourné son attention à une voie autophagy moins-étudiée connue sous le nom d'autophagy surveillant-assisté. À la différence de macroautophagy, cette voie vise les protéines spécifiques dans la cellule pour la réutilisation. Les protéines spéciales de chaperon cherchent des protéines marquées par un acide aminé spécifique « balise » et les transportent en bac directement aux lysosomes, où elles sont ingérées, ou « transloqué, » et réutilisé.

Cette fois l'équipe a trouvé quelque chose exceptionnelle. Utilisant la microscopie à puissance élevée, les scientifiques ont remarqué que les concentrations de LAMP2A, une protéine extérieure lysosomal qui agit l'un sur l'autre avec des protéines de chaperon pour faciliter la translocation des molécules en travers de la membrane lysosomal, étaient en baisse de 50 à 80 pour cent en cellules cystinotic.

En outre, les quelques protéines de LAMP2A qui ont existé ont semblé mislocalized, ou présent dans les places où elles ne devraient pas avoir été. En cellules normales, LAMP2A est habituellement trouvé près d'une autre protéine, LAMP1, mais en cellules cystinotic, les deux protéines ont été isolées. D'autres tests ont indiqué que les concentrations réduites de LAMP2A en cellules cystinotic étaient également en partie dues aux lysosomes eux-mêmes réutilisant la protéine à un régime plus rapide que normalement.

Tandis qu'en cellules normales LAMP2A les protéines tendent à grouper en masse compacte ensemble, ou « multimerize, » l'équipe de Catz a proposé qu'en cellules de cystinose, des protéines de LAMP2A pas multimerized, les rendant moins stables et plus susceptibles de la dégradation.

Stephanie Cherqui, un professeur adjoint de la pédiatrie à l'Université de Californie, San Diego et collaborateur dans cette étude, dit que les découvertes neuves aident à expliquer pourquoi simplement la réduction de la cystine lysosomal n'est pas assez pour éviter l'échec cellulaire des dégâts et éventuellement de tissu dans les patients avec le cystinose.

« La voie particulière recensée dans cette étude devrait mener à l'identification des objectifs neufs de médicament qui pourraient être complémentaires au cysteamine pour améliorer les résultats du cystinose, » il a dit.

Catz et son groupe planification maintenant pour vérifier des voies d'améliorer le fonctionnement des protéines existantes de LAMP2A en cellules cystinotic pour les rendre plus efficaces.

Source:

Scripps Research Institute