Gli scienziati identificano la nuova via cellulare influenzata in cystinosis

Gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno identificato una nuova via cellulare che è influenzata in cystinosis, una malattia genetica rara che può provocare il danno del rene e dell'occhio.

I risultati, pubblicati recentemente dalla medicina molecolare dell'EMBO del giornale, hanno potuto finalmente piombo ai nuovi trattamenti della droga per la diminuzione o impedire dell'inizio di insufficienza renale in pazienti.

“La speranza di vita per i moduli infantili e giovanili della malattia è soltanto 20 - 30 anni, anche in pazienti curati,„ ha detto Sergio Catz, un professore associato a TSRI. “Chiaramente, c'è un'esigenza degli approcci supplementari del trattamento.„

Centri di riciclaggio difettosi

Cystinosis è una cosiddetta malattia lysosomal di stoccaggio, classe A di disordini geneticamente ereditati. Queste circostanze sono causate da disfunzione dei lisosomi, sacchi all'interno delle celle che digeriscono le vecchie o proteine inutilizzate ed altre macromolecole. Catz nota che i lisosomi sono i centri di riciclaggio delle celle; quando non lavorano correttamente, un'accumulazione tossica di materiale non digerito può risultare e finalmente piombo a degenerazione delle cellule.

I pazienti con il cystinosis mancano di una proteina chiamata cystinosin, che è necessario per il trasporto della cistina dell'amminoacido dal lisosoma. La capitalizzazione della cistina piombo alla formazione di cristalli in celle che possono danneggiare i tessuti ed organi, particolarmente gli occhi ed i reni.

Cystinosis è trattato normalmente con una droga chiamata cisteamina, che reagisce con cistina per formare altre molecole che possono essere mosse dal lisosoma via altre proteine del trasportatore. Medici lungamente hanno notato, tuttavia, che mentre la cisteamina diminuisce con successo l'accumulazione della cistina in celle, diminuisce soltanto il danno del rene in alcuno, ma non tutti, i pazienti. Ciò piombo i ricercatori sospettare che la malattia interrompe più di una via cellulare cruciale.

Ricerca delle bugne

Nel loro nuovo studio, Catz ed il suo gruppo hanno precisato per determinare che cosa altre vie potrebbero essere commoventi.

Gli scienziati hanno cominciato studiando se il cystinosis potrebbe anche pregiudicare la via macroautophagy, che sono comuni in molte malattie lysosomal di stoccaggio. In macroautophagy, una struttura della doppio membrana conosciuta come un autophagosome incapsula le molecole dei rifiuti all'interno della cella e poi fonde con i lisosomi per riciclare. Ma quando il gruppo ha esaminato le celle del fibroblasto dei mouse che geneticamente erano state costruite per eliminare il cystinosin, non hanno trovato le irregolarità nella via macroautophagy all'infuori di un numero aumentato di autophagosomes all'interno delle celle.

Dopo, il gruppo ha rivolto la sua attenzione ad una via autophagy meno studiata conosciuta come autophagy chaperon-mediato. A differenza di macroautophagy, questa via mira alle proteine specifiche nella cella per riciclare. Le proteine speciali del chaperon cercano le proteine tracciate da un amminoacido specifico “tag„ e ferry loro direttamente ai lisosomi, in cui sono ingerite, o “spostato,„ e riciclato.

Questa volta il gruppo ha trovato qualche cosa di insolito. Facendo uso di microscopia ad alta potenza, gli scienziati hanno notato che le concentrazioni di LAMP2A, una proteina di superficie lysosomal che interagisce con le proteine del chaperon per facilitare lo spostamento delle molecole attraverso la membrana lysosomal, erano giù da 50 - 80 per cento in celle cystinotic.

Ancora, le poche proteine di LAMP2A che sono esistito sono sembrato essere mislocalized, o presente nei posti in cui non dovrebbero essere. In celle normali, LAMP2A è trovato solitamente vicino ad un'altra proteina, LAMP1, ma in celle cystinotic, le due proteine sono state segregate. Ulteriori prove hanno rivelato che le concentrazioni diminuite di LAMP2A in celle cystinotic erano egualmente parzialmente dovuto i lisosomi stessi che riciclano la proteina tariffa ad una più veloce del normale.

Mentre in celle normali LAMP2A le proteine tendono a agglutinarsi insieme, o “multimerize,„ il gruppo di Catz ha suggerito che in celle di cystinosis, le proteine di LAMP2A non non multimerized, rendente li meno stabili e più suscettibili di degradazione.

Stephanie Cherqui, un assistente universitario della pediatria all'università di California, San Diego ed il collaboratore in questo studio, dice che i nuovi risultati contribuiscono a spiegare perché semplicemente diminuire la cistina lysosomal non è abbastanza per impedire l'errore cellulare del tessuto finalmente e di danno in pazienti con il cystinosis.

“La via particolare identificata in questo studio dovrebbe piombo all'identificazione di nuovi obiettivi della droga che potrebbero essere complementari alla cisteamina migliorare il risultato del cystinosis,„ lei ha detto.

Catz ed il suo gruppo ora pianificazione studiare i modi del miglioramento della funzione delle proteine attuali di LAMP2A in celle cystinotic per renderle più efficienti.

Source:

Scripps Research Institute