Os cientistas identificam o caminho celular novo afetado no cystinosis

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) identificaram um caminho celular novo que fosse afectado no cystinosis, uma desordem genética rara que pudesse conduzir a dano do olho e do rim.

Os resultados, publicados recentemente pela medicina molecular da EMBO do jornal, podiam eventualmente conduzir aos tratamentos novos da droga para reduzir ou impedir o início da insuficiência renal nos pacientes.

De “a esperança vida para formulários infanteis e juvenis da doença é somente 20 a 30 anos, mesmo em pacientes tratados,” disse Sergio Catz, um professor adjunto em TSRI. “Claramente, há uma necessidade para aproximações adicionais do tratamento.”

Centros de recicl defeituosos

Cystinosis é uma doença lysosomal assim chamada do armazenamento, uma classe de desordens genetically herdadas. Estas circunstâncias são causadas pela deficiência orgânica dos lisosomas, sacos dentro das pilhas que digerem proteínas velhas ou não utilizadas e outras macromoléculas. Catz nota que os lisosomas são os centros de recicl das pilhas; quando não trabalham correctamente, um acúmulo tóxico de material não digerido pode resultar e eventualmente conduzir à degeneração de pilha.

Os pacientes com cystinosis faltam uma proteína chamada o cystinosin, que é necessário para transportar a cistina do ácido aminado fora do lisosoma. A acumulação da cistina conduz à formação de cristais nas pilhas que podem danificar tecidos e órgãos, especialmente os olhos e os rins.

Cystinosis é tratado normalmente com uma droga chamada o cysteamine, que reage com a cistina para formar outras moléculas que podem ser movidas fora do lisosoma através de outras proteínas do transportador. Os doutores têm observado por muito tempo, contudo, que quando o cysteamine reduzir com sucesso o acúmulo da cistina nas pilhas, diminui somente dano do rim em algum, mas não tudo, pacientes. Isto conduziu pesquisadores suspeitar que a doença interrompe mais do que uma caminho celular crucial.

Procurando indícios

Em seu estudo novo, Catz e sua equipe expor para determinar o que outros caminhos puderam ser afetados.

Os cientistas começaram investigando se o cystinosis pôde igualmente afectar o caminho macroautophagy, que são comuns em muitas doenças lysosomal do armazenamento. Em macroautophagy, uma estrutura da dobro-membrana conhecida como um autophagosome encapsula moléculas do lixo dentro da pilha e funde-as então com lisosomas para recicl. Mas quando a equipe olhou as pilhas do fibroblasto dos ratos que tinham sido projectadas genetically para remover o cystinosin, não encontraram nenhuma irregularidade no caminho macroautophagy a não ser um número aumentado de autophagosomes dentro das pilhas.

Em seguida, a equipe girou sua atenção a um caminho autophagy menos-estudado conhecido como autophagy acompanhante-negociado. Ao contrário de macroautophagy, este caminho visa proteínas específicas na pilha para recicl. As proteínas especiais do acompanhante procuram as proteínas marcadas por um ácido aminado específico “etiqueta” e ferry as directamente aos lisosomas, onde são ingeridas, ou “translocated,” e recicl.

Esta vez a equipe encontrou algo incomum. Usando a microscopia potente, os cientistas observaram que as concentrações de LAMP2A, uma proteína de superfície lysosomal que interagisse com as proteínas do acompanhante para facilitar a translocação das moléculas através da membrana lysosomal, estavam para baixo por 50 a 80 por cento em pilhas cystinotic.

Além disso, poucas proteínas de LAMP2A que existiram pareceram ser mislocalized, ou presente nos lugares onde não devem ter estado. Em pilhas normais, LAMP2A é encontrado geralmente perto de uma outra proteína, LAMP1, mas em pilhas cystinotic, as duas proteínas foram segregadas. Uns testes mais adicionais revelaram que as concentrações reduzidas de LAMP2A em pilhas cystinotic eram igualmente em parte devido aos lisosomas eles mesmos que recicl a proteína em taxa mais rápida do que a normal.

Quando nas pilhas normais LAMP2A as proteínas tenderem a aglutinar-se junto, ou “multimerize,” a equipe de Catz sugeriu que em pilhas do cystinosis, as proteínas de LAMP2A não multimerized, fazendo as menos estáveis e mais suscetíveis à degradação.

Stephanie Cherqui, um professor adjunto da pediatria no University of California, San Diego e no colaborador neste estudo, diz que os resultados novos ajudam a explicar porque simplesmente reduzir a cistina lysosomal não é bastante para impedir a falha celular de dano e eventualmente do tecido nos pacientes com cystinosis.

“O caminho particular identificado neste estudo deve conduzir à identificação dos alvos novos da droga que poderiam ser complementares ao cysteamine melhorar o resultado do cystinosis,” ela disse.

Catz e seu grupo planeiam agora investigar maneiras de melhorar a função das proteínas existentes de LAMP2A em pilhas cystinotic para fazê-las mais eficientes.

Source:

Scripps Research Institute