Los científicos determinan el nuevo camino celular afectado en cystinosis

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han determinado un nuevo camino celular que se afecta en el cystinosis, un desorden genético raro que pueda dar lugar a daño del aro y del riñón.

Las conclusión, publicadas recientemente por el remedio molecular del EMBO del gorrón, podían llevar eventual a los nuevos tratamientos de la droga para reducir o prevenir el inicio de la insuficiencia renal en pacientes.

La “esperanza de vida para las formas infantiles y juveniles de la enfermedad es solamente 20 a 30 años, incluso en pacientes tratados,” dijo a Sergio Catz, profesor adjunto en TSRI. “Sin obstrucción, hay una necesidad de aproximaciones adicionales del tratamiento.”

Centros de reciclaje defectuosos

Cystinosis es una supuesta enfermedad lysosomal del almacenamiento, una clase de desordenes genético heredados. Estas condiciones son causadas por la disfunción de los lisosomas, sacos dentro de las células que digieren las proteínas viejas o inusitadas y otras macromoléculas. Catz observa que los lisosomas son los centros de reciclaje de células; cuando no trabajan correctamente, una acumulación tóxica del material indigerido puede resultar y llevar eventual a la degeneración de célula.

Los pacientes con cystinosis faltan una proteína llamada el cystinosin, que es necesario para transportar el cistina del aminoácido del lisosoma. La acumulación del cistina lleva a la formación de cristales en las células que pueden dañar tejidos y los órganos, especialmente los aros y los riñones.

Cystinosis se trata normalmente con una droga llamada el cysteamine, que reacciona con cistina para formar otras moléculas que se puedan mover del lisosoma vía otras proteínas del transportador. Los doctores han notado de largo, sin embargo, que mientras que el cysteamine reduce con éxito la acumulación del cistina en células, aminora solamente daño del riñón en alguno, pero no todos, a pacientes. Esto ha llevado a investigadores a sospechar que la enfermedad rompe más que una camino celular crucial.

Buscar pistas

En su nuevo estudio, Catz y sus personas se establecieron para determinar lo que pudieron ser afectados otros caminos.

Los científicos comenzaron investigando si el cystinosis pudo también afectar al camino macroautophagy, que son comunes en muchas enfermedades lysosomal del almacenamiento. En macroautophagy, una estructura de la doble-membrana conocida como autophagosome encapsula las moléculas de la basura dentro de la célula y después funde con los lisosomas para reciclar. Pero cuando las personas observaban las células del fibroblasto de los ratones que genético habían sido dirigidas para quitar cystinosin, no encontraron ninguna irregularidad en el camino macroautophagy con excepción de un mayor número de autophagosomes dentro de las células.

Después, las personas giraron su atención a un camino autophagy menos-estudiado conocido como autophagy caperuza-mediado. A diferencia de macroautophagy, este camino apunta las proteínas específicas en la célula para reciclar. Las proteínas especiales de la señora de compañía buscan las proteínas marcadas por un aminoácido específico “etiqueta” y ferry las directamente a los lisosomas, donde se injieren, o “desplazado,” y reciclado.

Esta vez las personas encontraron algo inusual. Usando microscopia de alto poder, los científicos notaron que las concentraciones de LAMP2A, una proteína superficial lysosomal que obra recíprocamente con las proteínas de la señora de compañía para facilitar el desplazamiento de moléculas a través de la membrana lysosomal, estaban hacia abajo por el 50 a 80 por ciento en células cystinotic.

Además, las pocas proteínas de LAMP2A que existieron aparecían mislocalized, o presente en los lugares en donde no deben haber estado. En células normales, LAMP2A se encuentra generalmente cerca de otra proteína, LAMP1, pero en células cystinotic, las dos proteínas fueron segregadas. Otras pruebas revelaron que las concentraciones reducidas de LAMP2A en células cystinotic eran también en parte debido a los lisosomas ellos mismos que reciclaban la proteína más rápido del régimen normal.

Mientras que en las células normales LAMP2A las proteínas tienden a agrupar juntas, o “multimerize,” las personas de Catz sugirieron que en células del cystinosis, las proteínas de LAMP2A no multimerized, haciéndolas menos estables y más susceptibles a la degradación.

Stephanie Cherqui, profesor adjunto de la pediatría en la Universidad de California, San Diego y el colaborador en este estudio, dice que las nuevas conclusión ayudan a explicar porqué simple reducir el cistina lysosomal no es suficiente para prevenir falla celular del daño y eventual del tejido en pacientes con cystinosis.

“El camino determinado determinado en este estudio debe llevar a la identificación de los nuevos objetivos de la droga que podrían ser complementarios al cysteamine perfeccionar el resultado del cystinosis,” ella dijo.

Catz y su grupo ahora proyectan investigar maneras de perfeccionar la función de las proteínas existentes de LAMP2A en células cystinotic para hacerlas más eficientes.

Source:

Scripps Research Institute