Les résultats d'étude préparent le terrain pour le test clinique neuf pour des patients de glioblastome

Des cellules immunitaires conçues pour chercher et attaquer un type de cancer du cerveau mortel se sont avérées sûres et efficaces à la croissance tumorale de réglage chez les souris qui ont été traitées avec ces cellules modifiées, selon une étude publiée en médicament de translation de la Science par une équipe de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie et aux instituts de Novartis pour la recherche biomédicale. Les résultats ont préparé le terrain pour un test clinique neuf ouvert pour des patients de glioblastome chez Penn.

« Une suite d'essais de Penn qui ont commencé en 2010 a constaté que les cellules de T conçues ont un effet en traitant quelques cancers de sang, mais l'expansion de cette approche dans des tumeurs solides a lancé des défis, » a dit l'auteur supérieur de l'étude, Marcela Maus, DM, PhD, un professeur adjoint d'hématologie/d'oncologie au centre de lutte contre le cancer d'Abramson de Penn. « Un aspect provocant d'appliquer la technologie à cellule T conçue trouve les meilleurs objectifs qui sont trouvés sur des tumeurs mais des tissus non normaux. C'est la clavette à rendre ce genre du traitement à cellule T efficace et sûr. »

L'étude préclinique neuve, entreprise en collaboration avec Hideho Okada, DM, PhD et ses collègues à l'université de Pittsburgh, petits groupes le modèle et l'utilisation des cellules de T conçues pour exprimer un récepteur chimérique d'antigène (CAR) qui vise une mutation dans la protéine réceptrice de récepteur du facteur de croissance épidermique EGFRvIII appelé, qui est trouvée sur environ 30 pour cent des cellules tumorales des patients de glioblastome. Plus de 22.000 Américains sont diagnostiqués tous les ans avec le glioblastome. Les patients dont les tumeurs expriment la mutation d'EGFRvIII tendent à avoir des glioblastomes plus agressifs. Leurs tumeurs sont moins pour répondre favorablement aux traitements normaux et plus susceptible de se reproduire suivant ces demandes de règlement.

Les « patients présentant ce type de cancer du cerveau ont un pronostic très faible. On survivent moins de 18 mois après leur diagnostic, » a dit M. Sean Grady, DM, professeur de Charles Harrison Frazier et présidence du service de la neurochirurgie. « Nous avons rassemblé des experts en matière de choix d'inducteurs pour développer une immunothérapie personnalisée novatrice pour certains cancers du cerveau. »

L'essai neuf est abouti par Donald M.O'Rourke, DM, un professeur agrégé de la neurochirurgie, qui surveille une collaboration interdisciplinaire des neurochirurgiens, des neuro-oncologistes, des neuropathologists, des Immunologue, et des experts en matière de médicament de transfusion.

Maus décrit la genèse des résultats neufs comme « exploit, » en termes de gamme des expériences effectuées pour caractériser la cellule T de VÉHICULE d'EGFRvIII. D'abord, l'équipe a développé et a testé les anticorps multiples, ou quels Immunologue appellent les éclats variables à chaîne unique (scFv), qui grippent aux cellules exprimant EGFRvIII sur leur surface. Les scFvs identifiant la protéine mutée d'EGFRvIII doivent être rigoureusement vérifiés pour confirmer qu'ils ne grippent pas également aux protéines normales et non-mutées d'EGFR, qui sont largement exprimées sur des cellules au corps humain.

Les chercheurs ont alors produit d'une Commission des scFvs humanisés et ont vérifié leur spécificité et le fonctionnement dans le VÉHICULE a modifié des cellules de T. (Des scFvs humanisés sont moléculairement changés de leurs origines dans des substances non-humaines pour augmenter leur similitude aux anticorps humains.) Hors de la Commission des scFvs humanisés qui ont été vérifiés, les chercheurs ont sélecté un scFv pour les explorer encore basé sur sa sélectivité obligatoire pour EGFRvIII au-dessus d'EGFR non-muté normal. Ils ont également évalué les cellules de T de VÉHICULE d'EGFRvIII dans une analyse utilisant les cellules de la peau de EGFR-expression normales chez les souris greffées avec la peau humaine. Ils ont constaté que les cellules de T conçues de VÉHICULE d'EGFRvIII n'ont pas attaqué des cellules avec EGFR normal dans ce modèle.

Le scFv de fil a été alors vérifié pour son efficacité anticancéreuse. Utilisant les cellules tumorales humaines, l'équipe scientifique a déterminé que les cellules de T de VÉHICULE d'EGFRvIII pourraient multiplier et sécréter des cytokines en réponse aux cellules tumorales portant la protéine d'EGFRvIII. D'une manière primordiale, les chercheurs ont constaté que les cellules de T de VÉHICULE d'EGFRvIII ont réglé la croissance tumorale dans plusieurs modèles de souris de glioblastome, comme mesuré par imagerie par résonance magnétique (MRI) et luminescence des tumeurs dans les cerveaux de souris. Dans le modèle de souris, les cellules de T de VÉHICULE d'EGFRvIII ont entraîné le rétrécissement de tumeur une fois mesurées par IRM et étaient également efficaces en éliminant des tumeurs une fois administrées en combination avec la chimiothérapie de temozolomide qui est employée pour soigner des patients avec le glioblastome.

Sur la base de ces résultats précliniques, les chercheurs ont conçu une étude clinique de la phase 1 des cellules de T de VÉHICULE transduced avec le scFv humanisé dirigé vers EGFRvIII pour les deux neuf diagnostiqués et les patients récurrents de glioblastome transportant la mutation d'EGFRvIII. « Il y a de seuls aspects au sujet du système immunitaire que nous pouvons maintenant utiliser pour étudier un type complet neuf de traitement, » a dit O'Rourke.

L'approche d'investigation commence quand certaines de cellules de T de chaque patient sont retirées par l'intermédiaire d'un procédé d'aphérèse assimilé à la dialyse, les cellules sont conçues utilisant un vecteur viral qui les programme trouver les cellules cancéreuses qui expriment EGFRvIII. Puis, les propres cellules conçues du patient sont infusées de nouveau dans leur fuselage, où un domaine de signalisation établi dans le VÉHICULE introduit la prolifération de ces lymphocytes T de « chasseur ». Contrairement à certains traitements à cellule T qui visent également quelques cellules saines, EGFRvIII est censé être trouvé seulement sur le tissu tumoral, que l'espoir des chefs de l'étude réduira à un minimum des effets secondaires.

L'essai neuf inscrira 12 patients adultes dont les tumeurs expriment EGFRvIII, dans deux groupes : Une arme de 6 patients dont les cancers sont retournés après réception d'autres traitements, et une arme de 6 patients qui sont neuf diagnostiqués avec la maladie et toujours ont 1 cm ou plus du tissu tumoral restant après avoir subi la chirurgie pour l'enlever.

Le test clinique est parrainé par Novartis. En 2012, l'Université de Pennsylvanie et le Novartis ont annoncé une recherche et un contrat d'autorisation globaux exclusifs davantage d'étudier et commercialiser des immunothérapies cellulaires nouvelles utilisant des technologies de VÉHICULE. L'étude de STM est le premier papier préclinique développé dans l'alliance de Penn-Novartis, avec des scientifiques de Penn et de Novartis travaillant en collaboration. Les tests cliniques actuels évaluant un type différent de traitement Penn-établi de VÉHICULE connu sous le nom de CTL019 ont donné des résultats prometteurs parmi quelques patients présentant certains cancers de sang. En juillet 2014, la FDA a accordé CTL019 à sa nomination de traitement de découverte pour la demande de règlement de la leucémie aiguë lymphoblastique rechutée et réfractaire dans des enfants et des adultes.

Source:

Penn Medicine