I risultati di studio aprono la strada per il nuovo test clinico per i pazienti di glioblastoma

Le celle immuni costruite per cercare ed attaccare un tipo di tumore al cervello micidiale sono state trovate per essere sia sicure che efficaci alla crescita gestente del tumore in mouse che sono stati trattati con queste celle modificate, secondo uno studio pubblicato nella medicina di traduzione di scienza da un gruppo dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania ed agli istituti di Novartis per la ricerca biomedica. I risultati hanno aperto la strada per un test clinico aperto di recente per i pazienti di glioblastoma a Penn.

“Una serie di prove di Penn che hanno cominciato nel 2010 ha trovato che le celle di T costruite hanno un effetto nel trattamento degli alcuni cancri di sangue, ma ampliare questo approccio nei tumori solidi ha posato le sfide,„ ha detto l'autore senior dello studio, Marcela Maus, il MD, il PhD, un assistente universitario dell'ematologia/oncologia nel centro del Cancro del Abramson di Penn. “Un aspetto provocatorio di applicazione della tecnologia a cellula T costruita sta trovando i migliori obiettivi che siano trovati sui tumori ma sui tessuti non normali. Ciò è il tasto a rendere questo genere della terapia a cellula T sia efficace che sicuro.„

I nuovi studi preclinici, intrapresi in collaborazione con Hideho Okada, il MD, il PhD ed i suoi colleghi all'università di Pittsburgh, dettagli la progettazione e l'uso delle celle di T costruite per esprimere un ricevitore chimerico dell'antigene (CAR) che mira ad una mutazione nella proteina di recettore del fattore di crescita dell'epidermide hanno chiamato EGFRvIII, che è trovato su circa 30 per cento delle celle del tumore dei pazienti di glioblastoma. Più di 22.000 Americani sono diagnosticati ogni anno con il glioblastoma. I pazienti di cui i tumori esprimono la mutazione di EGFRvIII tendono ad avere glioblastomas più aggressivi. I loro tumori sono meno probabili rispondere favorevole alle terapie standard e più probabile ricorrere seguendo quei trattamenti.

“I pazienti con questo tipo di tumore al cervello hanno una prognosi molto difficile. Molti sopravvivono a più di meno di 18 mesi dopo la loro diagnosi,„ ha detto M. Sean Grady, MD, il professore di Charles Harrison Frazier e presidenza del dipartimento di neurochirurgia. “Abbiamo riunito gli esperti in una schiera dei campi per sviluppare un'immunoterapia personale innovatrice per i tumori al cervello sicuri.„

La nuova prova piombo da Donald M.O'Rourke, il MD, un professore associato di neurochirurgia, che sorveglia una collaborazione interdisciplinare dei neurochirurghi, degli neuro-oncologi, dei neuropathologists, degli immunologi e degli esperti nella medicina della trasfusione.

Maus descrive la genesi di nuovi risultati come “giro de force,„ in termini di intervallo degli esperimenti eseguiti per caratterizzare la cellula T dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII. In primo luogo, il gruppo ha messo a punto e sperimentato gli anticorpi multipli, o che immunologi chiamano i frammenti variabili a catena semplice (scFv), che legano alle celle che esprimono EGFRvIII sulla loro superficie. Gli scFvs che riconoscono la proteina mutata di EGFRvIII devono rigorosamente essere provati per confermare che egualmente non legano alle proteine normali e non mutate di EGFR, che ampiamente sono espresse sulle celle nel corpo umano.

I ricercatori poi hanno generato un comitato degli scFvs umanizzati ed hanno verificato la loro specificità e la funzione in AUTOMOBILE ha modificato le celle di T. (Gli scFvs umanizzati sono cambiati molecolare dalle loro origini in specie non umane per aumentare la loro similarità agli anticorpi umani.) Dal comitato degli scFvs umanizzati che sono stati provati, i ricercatori hanno selezionato uno scFv per esplorare più ancora basato sulla sua selettività obbligatoria per EGFRvIII sopra EGFR non mutato normale. Egualmente hanno valutato le celle di T dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII in un'analisi che utilizza le cellule epiteliali d'espressione normali in mouse innestati con interfaccia umana. Hanno trovato che le celle di T costruite dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII non hanno attaccato le celle con EGFR normale in questo modello.

Lo scFv del cavo poi è stato provato a sua efficacia anticancro. Facendo uso delle celle umane del tumore, il gruppo scientifico ha determinato che le celle di T dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII potrebbero moltiplicare e secernere le citochine in risposta alle celle del tumore che sopportano la proteina di EGFRvIII. D'importanza, i ricercatori hanno trovato che le celle di T dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII hanno gestito la crescita del tumore in parecchi modelli del mouse del glioblastoma, come misurato da imaging a risonanza magnetica (MRI) e da luminescenza dei tumori nei cervelli del mouse. Nel modello del mouse, le celle di T dell'AUTOMOBILE di EGFRvIII hanno causato il restringimento del tumore una volta misurate da MRI ed erano egualmente efficaci nell'eliminazione dei tumori una volta amministrate congiuntamente alla chemioterapia di temozolomide che è usata per curare i pazienti con il glioblastoma.

In base a questi risultati preclinici, i ricercatori hanno progettato uno studio clinico di fase 1 sulle celle di T dell'AUTOMOBILE transduced con scFv umanizzato diretto verso EGFRvIII per entrambi recentemente diagnosticati ed i pazienti ricorrenti di glioblastoma che portano la mutazione di EGFRvIII. “Ci sono aspetti unici circa il sistema immunitario che ora possiamo utilizzare per studiare completamente un nuovo tipo di terapia,„ hanno detto O'Rourke.

L'approccio d'investigazione comincia quando alcune delle celle di T di ogni paziente sono eliminate via un trattamento di aferesi simile a dialisi, le celle è costruito facendo uso di un vettore virale che le programma trovare le cellule tumorali che esprimono EGFRvIII. Poi, le proprie celle costruite del paziente sono infuse nuovamente dentro il loro organismo, in cui un dominio di segnalazione sviluppato nell'AUTOMOBILE promuove la proliferazione di queste cellule T “del cacciatore„. Contrariamente a determinate terapie a cellula T che egualmente mirano ad alcune celle in buona salute, EGFRvIII è creduto di essere trovato soltanto sul tessuto del tumore, che la speranza delle guide dello studio minimizzerà gli effetti secondari.

La nuova prova iscriverà 12 pazienti adulti di cui i tumori esprimono EGFRvIII, in due gruppi: Un braccio di 6 pazienti di cui i cancri hanno ritornato dopo la ricezione delle altre terapie ed un braccio di 6 pazienti che recentemente sono diagnosticati con la malattia ed ancora hanno 1 cm o più del tessuto del tumore che rimane dopo avere subito la chirurgia per eliminarla.

Il test clinico è patrocinato da Novartis. Nel 2012, l'università della Pennsylvania e il Novartis hanno annunciato una ricerca e un accordo di licenza globali esclusivi più ulteriormente studiare e commercializzare le immunoterapie cellulari novelle facendo uso delle tecnologie dell'AUTOMOBILE. Lo studio di STM è il primo documento preclinico sviluppato all'interno dell'alleanza di Penn-Novartis, con gli scienziati di Novartis e di Penn che lavorano in collaborazione. I test clinici in corso che valutano un tipo differente di terapia Penn-in via di sviluppo dell'AUTOMOBILE conosciuta come CTL019 hanno dato i risultati di promessa fra alcuni pazienti con determinati cancri di sangue. Nel luglio 2014, FDA ha accordato a CTL019 la sua designazione di terapia dell'innovazione per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta ricaduta e refrattaria sia in bambini che in adulti.

Source:

Penn Medicine