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Os resultados do estudo pavimentam a maneira para o ensaio clínico novo para pacientes do glioblastoma

As pilhas imunes projetadas para procurar e atacar um tipo de cancro cerebral mortal foram encontradas para ser seguras e eficazes no crescimento de controlo do tumor nos ratos que foram tratados com estas pilhas alteradas, de acordo com um estudo publicado na medicina Translational da ciência por uma equipe da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia e nos institutos de Novartis para a pesquisa biomedicável. Os resultados pavimentaram a maneira para um ensaio clínico recentemente aberto para pacientes do glioblastoma em Penn.

“Uma série de experimentações de Penn que começaram em 2010 encontrou que as pilhas de T projetadas têm um efeito em tratar alguns cancros de sangue, mas expandir esta aproximação em tumores contínuos levantou desafios,” disse o autor superior do estudo, Marcela Maus, DM, PhD, um professor adjunto da hematologia/oncologia no centro do cancro do Abramson de Penn. “Um aspecto desafiante de aplicar a tecnologia de célula T projetada está encontrando os melhores alvos que são encontrados em tumores mas em tecidos nao normais. Esta é a chave a fazer este tipo da terapia de célula T eficaz e seguro.”

O estudo pré-clínico novo, conduzido em colaboração com Hideho Okada, DM, PhD e seus colegas na universidade de Pittsburgh, detalhes o projecto e o uso das pilhas de T projetadas para expressar um receptor quiméricoe do antígeno (CAR) que visasse uma mutação na proteína de receptor epidérmica do factor de crescimento chamou EGFRvIII, que é encontrado em aproximadamente 30 por cento de pilhas do tumor dos pacientes do glioblastoma. Mais de 22.000 americanos são diagnosticados com glioblastoma todos os anos. Os pacientes cujos os tumores expressam a mutação de EGFRvIII tendem a ter uns glioblastomas mais agressivos. Seus tumores são menos prováveis responder favoràvel às terapias padrão e mais provável retornar seguindo aqueles tratamentos.

Os “pacientes com este tipo de cancro cerebral têm um prognóstico muito deficiente. Muitos sobrevivem menos de 18 meses depois de seu diagnóstico,” disse M. Sean Grady, DM, professor de Charles Harrison Frazier e cadeira do departamento da neurocirurgia. “Nós reunimos peritos em uma disposição de campos para desenvolver com certeza cancros cerebrais personalizados inovativos de uma imunoterapia.”

A experimentação nova é conduzida por Donald M.O'Rourke, DM, um professor adjunto da neurocirurgia, que vigia uma colaboração interdisciplinar dos neurocirurgião, dos neuro-oncologistas, dos neuropathologists, dos imunologista, e dos peritos da medicina da transfusão.

Maus descreve a génese dos resultados novos como uma “excursão de força,” em termos da escala das experiências executadas para caracterizar o t cell do CARRO de EGFRvIII. Primeiramente, a equipe desenvolveu e testou anticorpos múltiplos, ou que imunologista chamam a único-corrente os fragmentos variáveis (scFv), que ligam às pilhas que expressam EGFRvIII em sua superfície. Os scFvs que reconhecem a proteína transformada de EGFRvIII devem rigorosa ser testados para confirmar que igualmente não ligam às proteínas normais, não-transformadas de EGFR, que são expressadas extensamente em pilhas no corpo humano.

Os pesquisadores então geraram um painel de scFvs humanizados e testaram sua especificidade e a função no CARRO alterou pilhas de T. (Os scFvs humanizados são mudados molecular de suas origens em espécies não-humanas para aumentar sua similaridade aos anticorpos humanos.) Fora do painel dos scFvs humanizados que foram testados, os pesquisadores seleccionaram um scFv para explorar baseado mais em sua selectividade obrigatória para EGFRvIII sobre EGFR não-transformado normal. Igualmente avaliaram as pilhas de T do CARRO de EGFRvIII em um ensaio que utiliza células epiteliais EGFR-expressando normais nos ratos transplantados com pele humana. Encontraram que as pilhas de T projetadas do CARRO de EGFRvIII não atacaram pilhas com o EGFR normal neste modelo.

O scFv do chumbo foi testado então para sua eficácia anticancerosa. Usando pilhas humanas do tumor, a equipe científica determinou que as pilhas de T do CARRO de EGFRvIII poderiam multiplicar e segregar cytokines em resposta às pilhas do tumor que carregam a proteína de EGFRvIII. Importante, os pesquisadores encontraram que as pilhas de T do CARRO de EGFRvIII controlaram o crescimento do tumor em diversos modelos do rato do glioblastoma, como medido pela ressonância magnética (MRI) e pela luminescência dos tumores nos cérebros do rato. No modelo do rato, as pilhas de T do CARRO de EGFRvIII causaram o encolhimento do tumor quando medidas por MRI e foram igualmente eficazes em eliminar tumores quando administradas em combinação com a quimioterapia do temozolomide que é usada para tratar pacientes com o glioblastoma.

Com base nestes resultados pré-clínicos, os investigador projectaram um estudo clínico da fase 1 das pilhas de T do CARRO transduced com o scFv humanizado dirigido a EGFRvIII para ambos diagnosticados recentemente e os pacientes periódicos do glioblastoma que levam a mutação de EGFRvIII. “Há uns aspectos originais sobre o sistema imunitário que nós podemos agora utilizar para estudar completamente um novo tipo de terapia,” disse O'Rourke.

A aproximação de investigação começa quando algumas de pilhas de T de cada paciente são removidas através de um processo do apheresis similar à diálise, as pilhas é projectada usando um vector viral que as programe encontrar as células cancerosas que expressam EGFRvIII. Então, próprias pilhas projetadas do paciente são infundidas de novo em seu corpo, onde um domínio da sinalização construído no CARRO promove a proliferação destas T-pilhas do “caçador”. Em contraste com determinadas terapias de célula T que igualmente visam algumas pilhas saudáveis, EGFRvIII é acreditado ser encontrado somente no tecido do tumor, que a esperança dos líderes do estudo minimizará efeitos secundários.

A experimentação nova registrará 12 pacientes adultos cujos os tumores expressam EGFRvIII, em dois grupos: Um braço de 6 pacientes cujos os cancros retornaram após ter recebido outras terapias, e um braço de 6 pacientes que recentemente são diagnosticados com a doença e ainda têm 1 cm ou mais do tecido do tumor que permanece após ter-se submetido à cirurgia para removê-la.

O ensaio clínico é patrocinado por Novartis. Em 2012, a Universidade da Pensilvânia e o Novartis anunciaram uma pesquisa e um acorde de licença globais exclusivos estudar e comercializar mais imunoterapias celulares novas usando tecnologias do CARRO. O estudo de STM é o primeiro papel pré-clínico desenvolvido dentro da aliança de Penn-Novartis, com os cientistas de Penn e de Novartis que trabalham colaboradora. Os ensaios clínicos em curso que avaliam um tipo diferente de terapia Penn-revelada do CARRO conhecida como CTL019 renderam resultados prometedores entre alguns pacientes com determinados cancros de sangue. Em julho de 2014, o FDA concedeu a CTL019 sua designação da terapia da descoberta para o tratamento da leucemia lymphoblastic aguda tida uma recaída e refractária em crianças e em adultos.

Source:

Penn Medicine