Los resultados del estudio pavimentan la manera para la nueva juicio clínica para los pacientes del glioblastoma

Las células inmunes dirigidas para buscar y para atacar un tipo de cáncer de cerebro mortal fueron encontradas para ser seguras y de manera efectiva en el incremento del tumor que controlaba en los ratones que fueron tratados con estas células modificadas, según un estudio publicado en remedio de translación de la ciencia por personas de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania y los institutos de Novartis para la investigación biomédica. Los resultados pavimentaron la manera para una juicio clínica nuevamente abierta para los pacientes del glioblastoma en Penn.

“Una serie de juicios de Penn que comenzaron en 2010 ha encontrado que las células de T dirigidas tienen un efecto en tratar algunos cánceres de sangre, pero desplegar esta aproximación en tumores sólidos ha planteado retos,” dijo al autor mayor del estudio, Marcela Maus, Doctor en Medicina, doctorado, profesor adjunto de la hematología/de la oncología en el centro del cáncer de Abramson de Penn. “Un aspecto desafiador de aplicar tecnología dirigida del linfocito T está encontrando los mejores objetivos que se encuentran en tumores pero tejidos no normales. Ésta es la llave a hacer esta clase de la terapia del linfocito T de manera efectiva y segura.”

El nuevo estudio preclínico, conducto en colaboración con Hideho Okada, Doctor en Medicina, doctorado y sus colegas en la universidad de Pittsburgh, detalles el diseño y el uso de las células de T dirigidas para expresar un receptor quimérico del antígeno (CAR) que apunta una mutación en la proteína de receptor epidérmica del factor de incremento llamó EGFRvIII, que se encuentra en el cerca de 30 por ciento de células del tumor de los pacientes del glioblastoma. Diagnostican a más de 22.000 americanos con glioblastoma cada año. Los pacientes cuyos tumores expresan la mutación de EGFRvIII tienden a tener glioblastomas más agresivos. Sus tumores son menos probables responder favorable a las terapias estándar y más probable repetirse siguiendo esos tratamientos.

Los “pacientes con este tipo de cáncer de cerebro tienen un pronóstico muy pobre. Muchos sobreviven menos de 18 meses después de su diagnosis,” dijo a M. Sean Grady, Doctor en Medicina, el profesor de Charles Harrison Frazier y silla del departamento de la neurocirugía. “Hemos reunido a expertos en un arsenal de campos para desarrollar cánceres de un cerebro personalizados innovadores de la inmunoterapia con certeza.”

La nueva juicio es llevada por Donald M.O'Rourke, Doctor en Medicina, profesor adjunto de la neurocirugía, que supervisa una colaboración interdisciplinaria de neurocirujanos, de neuro-oncólogos, de neuropathologists, de inmunologistas, y de expertos del remedio de la transfusión.

Maus describe la génesis de los nuevos resultados como “viaje de force,” en términos de alcance de los experimentos realizados para caracterizar el linfocito T del VEHÍCULO de EGFRvIII. Primero, las personas desarrollaron y probaron los anticuerpos múltiples, o qué inmunologistas llaman los fragmentos variables de cadena simple (scFv), que atan a las células que expresan EGFRvIII en su superficie. Los scFvs que reconocen la proteína transformada de EGFRvIII se deben riguroso probar para confirmar que también no atan a las proteínas normales, no-transformadas de EGFR, que se expresan extensamente en las células en el cuerpo humano.

Los investigadores después generaron un panel de scFvs humanizados y probaron su especificidad y la función en VEHÍCULO modificó las células de T. (Los scFvs humanizados se cambian molecular de sus orígenes en especies no humanas para aumentar su semejanza a los anticuerpos humanos.) Fuera del panel de los scFvs humanizados que fueron probados, los investigadores seleccionaron un scFv para explorar basado más lejos en su selectividad obligatoria para EGFRvIII sobre EGFR no-transformado normal. También evaluaron las células de T del VEHÍCULO de EGFRvIII en un análisis que utilizaba a las células epiteliales de EGFR-expresión normales en los ratones injertados con la piel humana. Encontraron que las células de T dirigidas del VEHÍCULO de EGFRvIII no atacaron las células con EGFR normal en este modelo.

El scFv del guía entonces fue probado para su eficacia anticáncer. Usando las células humanas del tumor, las personas científicas determinaron que las células de T del VEHÍCULO de EGFRvIII podrían multiplicar y secretar cytokines en respuesta a las células del tumor que soportaban la proteína de EGFRvIII. Importantemente, los investigadores encontraron que las células de T del VEHÍCULO de EGFRvIII controlaron incremento del tumor en varios modelos del ratón del glioblastoma, según lo medido por proyección de imagen y (MRI) la luminiscencia de resonancia magnética de tumores en los cerebros del ratón. En el modelo del ratón, las células de T del VEHÍCULO de EGFRvIII causaron la contracción del tumor cuando eran medidas por MRI y eran también efectivas en la eliminación de tumores cuando estaban administradas conjuntamente con la quimioterapia del temozolomide que se utiliza para tratar a pacientes con glioblastoma.

En base de estos resultados preclínicos, los investigadores diseñaron un estudio clínico de la fase 1 de las células de T del VEHÍCULO transduced con el scFv humanizado dirigido a EGFRvIII para ambos diagnosticados nuevamente y los pacientes periódicos del glioblastoma que llevaban la mutación de EGFRvIII. “Hay aspectos únicos sobre el sistema inmune que podemos ahora utilizar para estudiar totalmente un nuevo tipo de terapia,” dijo a O'Rourke.

La aproximación de investigación comienza cuando algunas de las células del T de cada paciente se quitan vía un proceso del apheresis similar a la diálisis, las células se dirige usando un vector viral que las programe encontrar a las células cancerosas que expresan EGFRvIII. Entonces, las propias células dirigidas del paciente se infunden nuevamente dentro de su carrocería, donde un dominio de la transmisión de señales incorporado al VEHÍCULO asciende la proliferación de estas T-células del “cazador”. En contraste con ciertas terapias del linfocito T que también apunten algunas células sanas, EGFRvIII se cree ser encontrado solamente en el tejido del tumor, que la esperanza de los líderes del estudio disminuirá efectos secundarios.

La nueva juicio alistará a 12 pacientes adultos cuyos tumores expresen EGFRvIII, en dos grupos: Una arma de 6 pacientes cuyos cánceres han vuelto después de recibir otras terapias, y una arma de 6 pacientes que se diagnostiquen con la enfermedad y aún tienen nuevamente 1 cm o más del tejido del tumor que permanece después de experimentar cirugía para quitarla.

La juicio clínica es patrocinada por Novartis. En 2012, la Universidad de Pensilvania y el Novartis anunciaron un acuerdo global exclusivo de la investigación y de licencia de estudiar y de comercializar más lejos inmunoterapias celulares nuevas usando tecnologías del VEHÍCULO. El estudio de STM es el primer papel preclínico desarrollado dentro de la alianza de Penn-Novartis, con los científicos de Penn y de Novartis trabajando colaborativo. Las juicios clínicas en curso que evaluaban un tipo diferente de terapia Penn-revelada del VEHÍCULO conocida como CTL019 han rendido resultados prometedores entre algunos pacientes con ciertos cánceres de sangre. En julio de 2014, el FDA concedió a CTL019 su designación de la terapia de la ruptura para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recaída y refractaria en niños y adultos.

Source:

Penn Medicine