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L'évolution de deux protéines kinase peut retenir la clavette sur débloquer les médicaments contre le cancer hautement spécifiques

C'est l'histoire d'Abl et de Src -- deux protéines kinase presque identiques dont l'évolution peut juger la clavette sur débloquer médicaments contre le cancer neufs et hautement spécifiques.

Abl et Src sont des mauvais garçons -- oncogenes avec une prédilection pour entraîner le cancer chez l'homme, principalement la leucémie myéloïde chronique (CML) et le cancer du côlon. Ces deux protéines sont séparées par 146 acides aminés, et une différence importante -- Abl est susceptible du médicament contre le cancer Gleevec, alors que Src n'est pas.

Dorothee Kern, professeur des biochimies au chercheur d'université et de Howard Hughes Medical Institute de Brandeis, s'est démêlée le voyage de ces deux protéines sur un milliard d'ans d'évolution, indiquant exactement les commandes des vitesses évolutionnaires exactes qui ont fait gripper Gleevec bien avec un et mauvais avec l'autre. Cette approche neuve à rechercher des enzymes et leurs accepteurs peut avoir un impact majeur sur le développement des médicaments rationnels pour combattre le cancer.

Les découvertes étaient publiées en la Science de tourillon et coauthored par Doug Theobald, professeur des biochimies, avec Christopher Wilson, Agafonov romain, Marc Hoemberger, Steffen Kutter, Jackson Halpin, Vanessa Buosi, Adelajda Zorba, Renee Otten et David Waterman.

Quand Gleevec a heurté le marché en 2001, il a été grêlé comme remboursement in fine magique contre le cancer.

C'est parce que la plupart des médicaments contre le cancer mènent une campagne de la roussir-terre -- détruire autant de cellules saines en tant que les cancéreuses. Mais Gleevec est particulièrement attiré seulement à Abl, l'enzyme en cellules cancéreuses responsables de l'accroissement et de la reproduction. Gleevec grippe avec Abl, le neutralisant et arrêtant le développement du cancer dans ses pistes.

Développer plus de médicaments pour fonctionner comme Gleevec -- connu en tant que modèle rationnel de médicament --pourrait produire les traitements qui visent les enzymes spécifiques dans beaucoup de types de cancer. Malheureusement, les scientifiques n'ont pas su pourquoi Gleevec est si difficile, grippement avec Abl mais pas avec son cousin proche Src.

Pour résoudre ce puzzle, Kern et son équipe ont tourné de retour l'horloge évolutionnaire un milliard d'ans pour trouver l'ancêtre courant d'Abl et de Src, une protéine primitive en levure qu'ils ont aboubé ANC-AS. Ils ont tracé à l'extérieur l'arbre généalogique, recherchant des changements des acides aminés et des mécanismes moléculaires.

« Src et Abl diffèrent par 146 acides aminés et nous recherchions la poignée qui dictent la spécificité de Gleevec, » dit Kern. « Il était comme trouver un pointeau dans une meule de foin et pourrait seulement être fait par notre approche évolutionnaire. »

Pendant qu'ANC-AS évoluait dans des organismes plus complexes, il a commencé à se spécialiser et être branché dans des protéines avec différents règlement, rôles et procédés de catalyse -- produire Abl et Src. En suivant cette étape progressive, tout en vérifiant l'affinité des protéines à Gleevec le long de la route, Kern et son équipe pouvaient tailler vers le bas les acides aminés différents de 146 à 15 responsables de la spécificité de Gleevec.

Ces 15 acides aminés jouent un rôle dans l'équilibre conformationnel d'Abl -- un procédé dans lequel les passages de protéine entre deux structures. La principale différence entre Abl et Src, quand il s'agit de gripper avec Gleevec, est les temps relatifs que les protéines dépensent dans chaque configuration, ayant pour résultat une différence majeure dans leurs énergies de liaison.

En comprenant comment et pourquoi Gleveec travaille à Abl -- et ne travaille pas à Src -- les chercheurs ont sauter hors de la remarque pour concevoir d'autres médicaments avec une affinité et une spécificité élevées, et un grippement intense sur les protéines cancéreuses.

La « compréhension de la base moléculaire pour la spécificité de Gleevec est ouverte la trappe plus au loin à concevoir de bons médicaments, » dit Kern. « Nos résultats préparent le terrain pour une approche différente au modèle rationnel de médicament. »

Source:

Brandeis University