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Un'evoluzione di due chinasi proteiche può tenere il tasto ad aprire le droghe di cancro altamente specifiche

Ciò è la storia di Abl e di Src -- due chinasi proteiche quasi identiche di cui l'evoluzione può giudicare il tasto ad aprire nuove, droghe di cancro altamente specifiche.

Abl e Src sono ragazzi cattivi -- oncogeni con una predilezione per causare cancro in esseri umani, pricipalmente nella leucemia mieloide e (CML) nel tumore del colon cronici. Queste due proteine sono separate tramite 146 amminoacidi ed una grande differenza -- Abl è suscettibile della droga di cancro Gleevec, mentre Src non è.

Dorothee Kern, professore della biochimica al ricercatore di Howard Hughes Medical Institute e di Brandeis University, ha disfatto il viaggio di queste due proteine in un miliardo anni di evoluzione, segnanti gli spostamenti con esattezza evolutivi esatti che hanno indotto Gleevec a legare bene con uno e male con l'altro. Questo nuovo approccio a ricercare gli enzimi e le loro sedi del legame può avere un effetto principale sullo sviluppo delle droghe razionali per combattere il cancro.

I risultati sono stati pubblicati nella scienza del giornale e coauthored da Doug Theobald, professore della biochimica, con Christopher Wilson, Agafonov romano, Marc Hoemberger, Steffen Kutter, Jackson Halpin, la vanessa Buosi, Adelajda Zorba, Renee Otten e Waterman di David.

Quando Gleevec ha colpito il servizio nel 2001, è stato salutato come il richiamo magico contro cancro.

Quello è perché la maggior parte delle droghe di cancro combattono una campagna della terra bruciata -- uccisione delle altrettante celle in buona salute come quelle cancerogene. Ma Gleevec specificamente è attirato soltanto verso Abl, l'enzima in celle cancerogene responsabili della crescita e della riproduzione. Gleevec lega con Abl, disattivante lo e fermante la diffusione di cancro nei sui cingoli.

Sviluppare più droghe per lavorare come Gleevec -- conosciuto come progettazione razionale della droga --potrebbe creare le terapie che mirano agli enzimi specifici in molti tipi di cancri. Purtroppo, gli scienziati non hanno saputo perché Gleevec è così difficile, associazione con Abl ma non con suo cugino vicino Src.

Per risolvere questo puzzle, Kern ed il suo gruppo hanno girato indietro l'orologio evolutivo un miliardo anni per trovare l'antenato comune di Src e di Abl, una proteina primitiva in lievito che hanno definito ANC-AS. Hanno pianificato l'albero genealogico, cercando i cambiamenti in amminoacidi e nei meccanismi molecolari.

“Src e Abl differiscono da 146 amminoacidi e stavamo cercando la manciata che dettano la specificità di Gleevec,„ diciamo Kern. “Era come l'individuazione del ago di stampa in un mucchio di fieno e potrebbe essere fatto soltanto mediante il nostro approccio evolutivo.„

Mentre ANC-AS si è evoluto negli organismi più complessi, ha cominciato a specializzarsi e ramificarsi nelle proteine con differenti regolamento, ruoli e trattamenti di catalisi -- creazione Abl e dello Src. Quanto segue questa progressione, mentre verificavano l'affinità delle proteine a Gleevec lungo la strada, Kern ed il suo gruppo potevano tagliuzzare giù gli amminoacidi diversi da 146 a 15 responsabili della specificità di Gleevec.

Questi 15 amminoacidi svolgono un ruolo nell'equilibrio conformazionale di Abl -- un trattamento in cui le transizioni della proteina fra due strutture. La differenza principale fra Abl e Src, quando si tratta dell'associazione con Gleevec, è i tempi che relativi le proteine spendono in ogni configurazione, con conseguente differenza principale nelle loro energie di legame.

Capendo come e perché Gleveec lavora a Abl -- e non lavora a Src -- i ricercatori hanno un punto saltante giù per progettare altre droghe con un'alte affinità e specificità e una forte associazione sulle proteine cancerogene.

“Capire la base molecolare per la specificità di Gleevec è aperta la porta più largamente a progettare le buone droghe,„ dice Kern. “I nostri risultati aprono la strada per un approccio differente a progettazione razionale della droga.„

Source:

Brandeis University