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A evolução de duas quinase de proteína pode guardarar a chave a destravar drogas de cancro altamente específicas

Esta é a história de Abl e de Src -- duas quinase de proteína quase idênticas cuja a evolução pode manter a chave à destravagem drogas de cancro novas, altamente específicas.

Abl e Src são tipos maus -- oncogenes com uma predilecção para causar o cancro nos seres humanos, principalmente na leucemia mielóide e (CML) no cancro do cólon crônicos. Estas duas proteínas são separadas por 146 ácidos aminados, e por uma diferença grande -- Abl é suscetível à droga de cancro Gleevec, quando Src não for.

Dorothee Kern, professor da bioquímica no investigador da universidade e do Howard Hughes Medical Institute de Brandeis, desembaraçou a viagem destas duas proteínas sobre um bilhão anos de evolução, localizando as SHIFT evolucionárias exactas que fizeram com que Gleevec ligasse bem com um e deficientemente com o outro. Esta aproximação nova a pesquisar enzimas e seus locais obrigatórios pode ter um impacto principal na revelação das drogas racionais para lutar o cancro.

Os resultados foram publicados na ciência do jornal e coauthored por Doug Theobald, professor da bioquímica, com Christopher Wilson, o Agafonov romano, o Marc Hoemberger, o Steffen Kutter, o Jackson Halpin, a Vanessa Buosi, o Adelajda Zorba, o Renee Otten e o Waterman de David.

Quando Gleevec bateu o mercado em 2001, foi saudado como a bala mágica contra o cancro.

Isso é porque a maioria de drogas de cancro lutam uma campanha da chamuscar-terra -- matando tantas como pilhas saudáveis como as cancerígenos. Mas Gleevec é atraído especificamente somente a Abl, a enzima nas pilhas cancerígenos responsáveis para o crescimento e a reprodução. Gleevec liga com o Abl, desativando o e parando a propagação do cancro em suas trilhas.

Desenvolvendo mais drogas para trabalhar como Gleevec -- sabido como o projecto racional da droga --poderia criar as terapias que visam enzimas específicas em muitos tipos de cancro. Infelizmente, os cientistas não souberam porque Gleevec é tão selectivo, emperramento com Abl mas não com seu primo próximo Src.

Para resolver este enigma, Kern e sua equipe giraram para trás o pulso de disparo evolucionário um bilhão anos para encontrar o antepassado comum de Abl e de Src, uma proteína primitiva no fermento que dublou ANC-AS. Traçaram para fora a árvore genealógica, procurarando por mudanças nos ácidos aminados e em mecanismos moleculars.

“Src e Abl diferem por 146 ácidos aminados e nós procurávamos o punhado que ditam a especificidade de Gleevec,” dizemos Kern. “Era como encontrar uma agulha em um monte de feno e podia somente ser feito por nossa aproximação evolucionária.”

Enquanto ANC-AS evoluiu em uns organismos mais complexos, começou a especializar-se e ramificar em proteínas com regulamento, papéis e processos diferentes da catálise -- criando Abl e Src. Seguindo esta progressão, ao testar a afinidade das proteínas a Gleevec ao longo do caminho, Kern e sua equipe podiam talhar para baixo os ácidos aminados diferentes de 146 a 15 responsáveis para a especificidade de Gleevec.

Estes 15 ácidos aminados jogam um papel no equilíbrio conformational de Abl -- um processo em que as transições da proteína entre duas estruturas. A diferença principal entre Abl e Src, quando se trata da ligação com Gleevec, é os tempos que relativos as proteínas gastam em cada configuração, tendo por resultado uma diferença principal em suas energias obrigatórias.

Compreendendo como e porque Gleveec trabalha em Abl -- e não trabalha em Src -- os pesquisadores têm um salto fora do ponto para projectar outras drogas com uma afinidade e uma especificidade altas, e um emperramento forte em proteínas cancerígenos.

“Compreender a base molecular para a especificidade de Gleevec é aberta a porta mais largamente a projetar boas drogas,” diz Kern. “Nossos resultados pavimentam a maneira para uma aproximação diferente ao projecto racional da droga.”

Source:

Brandeis University