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La evolución de dos cinasas de proteína puede llevar a cabo llave a abrir los medicamentos para el cáncer altamente específicos

Ésta es la historia de Abl y de Src -- dos cinasas de proteína casi idénticas cuya evolución puede llevar a cabo la llave a abrir medicamentos para el cáncer nuevos, altamente específicos.

Abl y Src son chicos malos -- oncogenes con una predilección para causar el cáncer en seres humanos, principal leucemia mieloide y (CML) cáncer de colon crónicos. Estas dos proteínas son separadas por 146 aminoácidos, y una diferencia grande -- Abl es susceptible al medicamento para el cáncer Gleevec, mientras que no es Src.

Dorotea Núcleo de condensación, profesor de la bioquímica en el investigador de la universidad y del Howard Hughes Medical Institute de Brandeis, desenredó el viaje de estas dos proteínas durante un mil millones años de evolución, estableciendo claramente los movimientos evolutivos exactos que hicieron Gleevec atar bien con uno y mal con el otro. Esta nueva aproximación a investigar las enzimas y sus puntos de enlace puede tener un impacto importante en el revelado de las drogas racionales para luchar el cáncer.

Las conclusión fueron publicadas en la ciencia del gorrón y coauthored por Doug Theobald, profesor de la bioquímica, con Christopher Wilson, Agafonov romano, Marc Hoemberger, Steffen Kutter, Jackson Halpin, Vanesa Buosi, Adelajda Zorba, Renee Otten y el barquero de David.

Cuando Gleevec pegó el mercado en 2001, fue saludado como el punto negro mágico contra cáncer.

Eso es porque la mayoría de los medicamentos para el cáncer luchan una campaña de la tierra arrasada -- matar a tantas células sanas como las cacerígenas. Pero Gleevec se atrae específicamente solamente a Abl, la enzima en las células cacerígenas responsables de incremento y de la reproducción. Gleevec ata con Abl, desactivándolo y parando la extensión del cáncer en sus carriles.

Desarrollar más drogas para trabajar como Gleevec -- conocido como diseño racional de la droga --podría crear las terapias que apuntan las enzimas específicas en muchos tipos de cáncer. Lamentablemente, los científicos no han sabido porqué Gleevec es tan criticón, atascamiento con Abl sino no con su primo cercano Src.

Para resolver este rompecabezas, Núcleo de condensación y sus personas devolvieron el reloj evolutivo un mil millones años para encontrar al antepasado común de Abl y de Src, una proteína primitiva en levadura que apararon ANC-AS. Proyectaron el árbol de familia, explorando para los cambios en aminoácidos y mecanismos moleculares.

“Src y Abl difieren por 146 aminoácidos y buscábamos el puñado que dictan la especificidad de Gleevec,” decimos Núcleo de condensación. “Era como encontrar una aguja en un pajar y podría ser hecho solamente por nuestra aproximación evolutiva.”

Mientras que ANC-AS se desarrolló en organismos más complejos, comenzó a especializarse y a ramificarse en las proteínas con la diversos regla, papeles y procesos de la catálisis -- crear Abl y Src. Siguiendo esta progresión, mientras que probaba la afinidad de las proteínas a Gleevec a lo largo del camino, Núcleo de condensación y sus personas podían cortar hacia abajo los diversos aminoácidos a partir del 146 a 15 responsables de la especificidad de Gleevec.

Estos 15 aminoácidos desempeñan un papel en el equilibrio conformacional de Abl -- un proceso en el cual las transiciones de la proteína entre dos estructuras. La diferencia principal entre Abl y Src, cuando se trata de atar con Gleevec, es los tiempos relativos que las proteínas pasan en cada configuración, dando por resultado una diferencia principal en sus energías de enlace.

Entendiendo cómo y porqué Gleveec trabaja en Abl -- y no trabaja en Src -- los investigadores tienen un salto de punto para diseñar otras drogas con una altas afinidad y especificidad, y un atascamiento fuerte en las proteínas cacerígenas.

La “comprensión de la base molecular para la especificidad de Gleevec se abre la puerta más de par en par a diseñar las buenas drogas,” dice Núcleo de condensación. “Nuestros resultados pavimentan la manera para una diversa aproximación al diseño racional de la droga.”

Source:

Brandeis University