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Estudo: Cofre forte novo da terapia genética, eficaz para pacientes com hemofilia B

Um multi-ano, estudo em curso sugere que um tipo novo da terapia genética para a hemofilia B poderia ser seguro e eficaz para pacientes humanos. Publicado na medicina Translational da ciência do jornal, a pesquisa mostrou que um retrovirus reprogrammed poderia com sucesso transferir genes novos do factor IX (coagulação) em animais com hemofilia B a dramàtica diminui o sangramento espontâneo. Até aqui, a terapia nova provou o cofre forte.

“O resultado era impressionante,” disse Timothy Nichols, DM, director do laboratório de investigação do sangue de Francis Owen na universidade da Faculdade de Medicina de North Carolina e do autor co-superior do papel. “Apenas uma pequena quantidade do factor novo IX necessário para a coagulação apropriada produziu uma redução principal em eventos do sangramento. Era extraordinària poderosa.”

A ideia atrás da terapia genética é que os doutores poderiam dar a pacientes da hemofilia uma único dose de genes de coagulação novos em vez de uma vida das injecções múltiplas do factor de recombinação IX que até têm que muito recentemente ser dadas diversas vezes um a semana. Um tratamento aprovado pelo FDA novo da hemofilia dura mais por muito tempo do que alguns dias mas os pacientes ainda exigem injecções pelo menos uma vez ou duas vezes por mês indefinidamente.

Esta aproximação nova da terapia genética, como outras aproximações da terapia genética, envolveria uma única injecção e poderia potencial salvar o dinheiro ao fornecer uma solução a longo prazo a uma condição de vida. Uma vantagem potencial principal desta aproximação nova da terapia genética é que usa os vectores lentiviral, a que a maioria de povos não têm os anticorpos que rejeitariam os vectores e fazem a terapia menos eficaz.

Em estudos clínicos humanos, aproximadamente 40 por cento dos participantes potenciais selecionados para um tipo diferente do vector viral - vectores virais adeno-associados chamados - têm os anticorpos que os impossibilitam de incorporar experimentações de AAV para o tratamento da terapia genética da hemofilia. Isto significa que mais povos poderiam potencial tirar proveito da aproximação da terapia genética do lentivirus.

A hemofilia é uma desordem do sangramento em que os povos faltam um factor de coagulação, que os meios eles sangrem muito mais facilmente do que povos sem a doença. Frequentemente, povos com sangramento da hemofilia espontâneamente nas junções, que podem ser extremamente dolorosas e aleijando. Espontâneo sangra nos tecidos macios são igualmente comum e pode ser fatal se não tratados prontamente. Influências da hemofilia A aproximadamente uma em 5.000 nascimentos masculinos. Estes pacientes não produzem bastante factor VIII no fígado. Isto conduz a uma incapacidade coagular. Influências da hemofilia B aproximadamente uma em 35.000 nascimentos; factor IX. da falta destes pacientes.

Este método novo foi encabeçado por Luigi Naldini, PhD, director do instituto do teleton de San Raffaele para a terapia genética e o autor co-superior no papel Translational da medicina da ciência.

Para este estudo, Naldini e Nichols desenvolveram uma maneira de usar um lentivirus, que fosse um grande retrovirus, para entregar genes do factor IX aos fígados de três cães que estão com a hemofilia natural. Os pesquisadores removeram os genes envolvidos na réplica viral. “Essencialmente, esta engenharia molecular tornou o vírus inerte,” Nichols disse. “Teve a capacidade para obter no corpo mas para não causar a doença.” Este processo transformou o vírus em um vector - simplesmente um veículo para levar a carga genética.

Ao contrário de alguns outros vectores virais que foram usados para a terapia genética experimenta, o vector lentiviral é tão grande que pode levar muita carga útil - a saber, os genes do factor IX que os povos com hemofilia B faltam. (Esta aproximação poderia igualmente ser usada para a hemofilia A onde o gene de FVIII é consideravelmente maior.)

Estes vectores virais foram injectados então directamente no fígado ou intravenosa. Após mais de três anos, os três cães no estudo experimentaram zero ou uns eventos sérios do sangramento todos os anos. Antes da terapia, os cães experimentaram uma média de cinco eventos espontâneos do sangramento que exigiram o tratamento clínico. Importante, os pesquisadores não detectaram nenhum efeito prejudicial.

“Esta característica da segurança é da importância primordial,” Nichols disse. “O trabalho prévio em outra parte durante o 2000s adiantado usou retroviruses para que a terapia genética trate povos com a imunodeficiência combinada severa, mas alguns pacientes nos ensaios clínicos desenvolveram a leucemia.” Uns vectores retroviral mais novos, embora, têm provado até agora o cofre forte para pacientes de SCID.

Para demonstrar mais a segurança deste tratamento novo da hemofilia, Nichols e Naldini usaram três tensões diferentes dos ratos que eram altamente suscetíveis às complicações se tornando, tais como malignidades, quando introduzidos aos lentiviruses. Mas os pesquisadores não encontraram nenhum efeito prejudicial nos ratos. Os pesquisadores pensam aquele que transforma o lentivirus em um vector lentiviral feito lhe seguro.

“Considerando os dados do modelo do rato e a ausência de genotoxicidade detectible durante a expressão a longo prazo nos cães da hemofilia B, os vectores lentiviral têm um perfil de segurança muito encorajador neste caso,” Nichols disse.

Mais trabalho ainda precisa de ser feito antes que esta aproximação da terapia genética possa ser usada em ensaios clínicos humanos. Por exemplo, os pesquisadores esperam aumentar a potência da terapia para diminuir o sangramento espontâneo ainda mais ao igualmente manter a terapia segura.

Antes do tratamento, os cães da hemofilia não tiveram nenhum sinal da produção do factor IX. Após o tratamento, exibiram entre 1 e 3 por cento da produção encontrada em cães normais. Este aumento ligeiro era bastante para diminuir substancialmente eventos do sangramento.

Ainda, Nichols disse que seria o melhor se poderiam impulsionar a produção do factor IX entre a 5 e 10 por cento do normal ao ainda permanecer seguros. Esta quantidade de expressão do factor IX podia potencial eliminar eventos espontâneos do sangramento para povos com hemofilia B.

Source:

University of North Carolina School of Medicine