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Hypermethylation servisce da sviluppo d'inibizione della barriera protettiva di ALS, FTD

I ricercatori della medicina di Penn hanno scoperto che hypermethylation - la capacità epigenetica di girare giù o spegnere un cattivo gene implicato in 10 - 30 per cento dei pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e la degenerazione Frontotemporal (FTD) - servire come barriera protettiva che inibisce lo sviluppo di queste malattie. La loro opera, pubblicata questo mese in neurologia, può suggerire un obiettivo neuroprotective per gli sforzi di scoperta della droga.

“Questa è la prima modifica epigenetica di un gene che sembra essere protettivo contro la malattia di un neurone,„ dice l'autore principale Corey McMillan, il PhD, assistente universitario della ricerca della neurologia nel centro Frontotemporal di degenerazione nella scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania.

Le espansioni nel gene offendente, C9orf72, sono state collegate con la proteina obbligatoria del DNA del CATRAME (TDP-43) che è la sorgente patologica che causa il ALS e FTD. “Capire il ruolo di C9orf72 ha la possibilità da essere vero di traduzione e migliorare le vite dei pazienti che soffrono da queste malattie devastanti,„ dice l'autore senior, Edward Lee, il MD, il PhD, l'assistente universitario della neuropatologia in patologia e la medicina del laboratorio a Penn.

McMillan ed il gruppo hanno valutato 20 pazienti reclutati sia dal centro di FTD che dal centro di ALS all'università della Pennsylvania che ha schermato il positivo per una mutazione nel gene C9orf72 e clinicamente è stata diagnosticata con FTD o ALS. Tutti i pazienti hanno completato uno studio neuroimaging, un'analisi del sangue per valutare i livelli di metilazione C9orf72 e una breve valutazione neuropsicologica della selezione. Lo studio egualmente ha compreso 25 comandi coperti di erica senza cronologia della malattia neurologica o psichiatrica.

MRI ha rivelato la materia grigia diminuita in parecchie regioni che sono state influenzate in pazienti confrontati ai comandi. La materia grigia è necessaria per la funzione adeguata del cervello nelle regioni in questione con controllo di muscolo, la memoria, le emozioni, il discorso ed il processo decisionale. Criticamente, i pazienti con il hypermethylation di C9orf72 hanno mostrato la materia grigia più densa nell'ippocampo, nella corteccia frontale e nel talamo, regioni del cervello importante per le mansioni precedentemente descritte e pregiudicato nel ALS e in FTD, suggerenti che il hypermethylation fosse neuroprotective in queste regioni.

Per convalidare questi risultati, il gruppo di Penn egualmente ha esaminato le autopsie di 35 pazienti con le espansioni C9orf72 ed ha trovato che la loro patologia egualmente ha suggerito che la metilazione aumentata fosse associata con perdita di un neurone diminuita in sia corteccia frontale che ippocampo.

L'analisi longitudinale è stata eseguita in 11 dei pazienti di studio per valutare gli effetti neuroprotective del hypermethylation in persone sopra il loro corso di malattia. Ciò cambiamenti diminuiti indicati nella materia grigia dell'ippocampo, talamo e corteccia frontale, si è associata con il hypermethlation che suggerisce che la malattia progredisse più lentamente col passare del tempo in persone con il hypermethylation C9orf72. Le valutazioni neuropsicologiche longitudinali egualmente hanno mostrato una correlazione fra il declino protetto di memoria e il hypermethylation.

Questi risultati sono coerenti con un numero crescente degli studi che hanno suggerito gli effetti neuroprotective del hypermethylation di C9orf72. “Crediamo che questo lavoro fornisca i dati supplementari che supportano la nozione che la metilazione C9orf72 è neuroprotective e quindi apre la possibilità emozionante di nuovo viale per i trattamenti e gli obiettivi della medicina di precisione per lo sviluppo della droga nella malattia neurodegenerative,„ dica McMillan.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine