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Deuterio-contenere l'agonista sigma-1 dimostra l'anti-attacco, effetti antinfiammatori nel modello di TBI

I risultati della ricerca pubblicati nel giornale di Neurotrauma e condotti dall'istituto dell'esercito di Walter Reed della ricerca (WRAIR) come componente di una collaborazione con Concert Pharmaceuticals, Inc. hanno indicato che un agonista deuterio-contenente novello sigma-1 inventato al concerto, chiamato C-10068, all'anti-attacco dimostrato ed agli effetti antinfiammatori in un modello preclinico del trauma cranico traumatico (TBI). C-10068, un derivato morphinan metabolico-stabilizzato romanzo, è basato su un composto in primo luogo identificato a WRAIR negli anni 90 come beni di possesso dell'anticonvulsivo. Nello studio corrente C-10068 ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza e della durata degli attacchi che seguono TBI in un modello preclinico sviluppato al WRAIR. C-10068 pregiudica le vie multiple del neurochemical, compreso i ricevitori sigma-1 che hanno un ruolo modulatory diffuso nello system.1 che nervoso (CNS) centrale gli studi C-10068 sono stati intrapresi in virtù di un accordo cooperativo di ricerca e sviluppo (CRADA) accordato al concerto in collaborazione con il WRAIR.

“Altamente siamo incoraggiati tramite i risultati con C-10068 in questo studio. Il composto precedentemente ha dimostrato l'attività di anti-attacco nei modelli animali non-TBI multipli e la nostra prova preclinica con C-10068 ha mostrato similmente la protezione significativa di attacco nel nostro modello unico di refrattario, da crisi indotta TBI del cervello,„ ha detto il Dott. Frank Tortella, di cui il gruppo ha intrapreso gli studi per questo CRADA nel suo laboratorio a WRAIR e che servisce da capo del trauma Neuroprotection del cervello e ramo di Neuroplasticity nel centro per la psichiatria e la neuroscienza militari al WRAIR.

“C-10068 rappresenta un'opportunità nella nostra conduttura di R & S che può essere considerata per l'avanzamento nella clinica in futuro basata sugli studi preclinici supplementari,„ ha detto Nancy Stuart, direttore operativo dei prodotti farmaceutici di concerto. “C-10068 è un altro esempio di come applicare la chimica del deuterio può migliorare i beni farmacologici di terapeutica novella per le malattie dello SNC e configurazioni sulla nostra conduttura dei candidati della droga per un intervallo delle malattie dello SNC compreso spasticità, narcolessia, l'agitazione di Alzheimer ed il disordine depressivo principale.„

Lo scopo dello studio pubblicato nel giornale di Neurotrauma era di valutare la reazione al dosaggio di anti-attacco della C? 10068 in un modello novello del ratto degli attacchi nonconvulsive (NCS) indotti dal trauma cranico del tipo di balistica penetrante (PBBI). C-10068 è stato amministrato dall'infusione endovenosa continua in un veicolo salino ed il gruppo di controllo ha ricevuto il veicolo da solo. I risultati indicati:

  • Riduzione dell'incidenza di NCS: Mentre 75% degli animali veicolo-trattati di PBBI ha sperimentato NCS che si è presentato spontaneamente durante il periodo di registrazione di 72 ore, quelli trattati con C-10068 hanno avuti un indipendente diminuito 40-50% di incidenza di NCS dalla dose.
  • Riduzione della frequenza e della durata di NCS: In media, gli animali veicolo-trattati hanno avuti 8,3 eventi di NCS per animale con la durata totale di attacco di 379 secondi per animale. La dose-dipendente dei trattamenti C-10068 (dose basso alta) ha diminuito la frequenza di NCS da 20%, da 42% e da 70% (p<0.05) e dalla durata di NCS da 30%, da 41% e da 82% (p<0.05).
  • Mora nell'inizio di NCS: Il trattamento C-10068 ha ritardato l'inizio di NCS a partire da 22 ore nel gruppo del veicolo a 43-46 ore attraverso i gruppi trattati C-10068 (p<0.05).
  • La dose elevata di C-10068 egualmente ha attenuato significativamente le risposte neuroinflammatory (attivazione hippocampal del astrocyte e reattività microglial dei peri-lesional) dopo PBBI. La riduzione dell'attivazione hippocampal del astrocyte è stata correlata positivamente con riduzione della frequenza di NCS.

I risultati hanno dimostrato che l'amministrazione di post-lesione di C-10068 ha assicurato la protezione significativa contro NCS spontaneamente d'avvenimento acuto osservato dopo penetrare TBI come pure hanno attenuato la risposta neuroinflammatory associata. C-10068 lega a parecchi obiettivi potenzialmente importanti dello SNC, compreso il ricevitore sigma-1, con un profilo farmacologico globale simile al dextroethorphan ed al dextromethorphan, di cui tutt'e due hanno stabilito l'anti-attacco activities2,3.

Sotto il CRADA, inserito nel 2011, WRAIR ha condotto la prova preclinica su C-10068, un composto novello derivato dal DCE Platform® (piattaforma deuterata del concerto dell'entità chimica) per la protezione di attacco connessa con il trauma cranico traumatico (TBI). I CRADA avanzano il programma di ricerca del concerto avanzato per i composti della droga che hanno dimostrato l'attività di anti-attacco nei modelli preclinici e possono essere efficaci nel trattamento di varie malattie e delle ferite epilettiche o digenerazioni, quali il colpo ischemico ed il trauma cranico traumatico.

Source:

The Yates Network