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Deutério-conter o agonista sigma-1 demonstra a anti-apreensão, efeitos anti-inflamatórios no modelo de TBI

Os resultados de pesquisa publicados no jornal de Neurotrauma e conduzidos pelo instituto do exército de Walter Reed da pesquisa (WRAIR) como parte de uma colaboração com Concerto Fármacos, Inc. mostraram que um agonista sigma-1 decontenção novo inventado no concerto, chamado C-10068, na anti-apreensão demonstrada e em efeitos anti-inflamatórios em um modelo pré-clínico da lesão cerebral traumático (TBI). C-10068, um derivado morphinan metabólico-estabilizado novela, é baseado em um composto identificado primeiramente em WRAIR nos anos 90 como propriedades de posse do anticonvulsivo. No estudo actual C-10068 demonstrou uma redução estatìstica significativa na freqüência e na duração das apreensões que seguem TBI em um modelo pré-clínico desenvolvido no WRAIR. C-10068 afecta os caminhos múltiplos do neurochemical, incluindo os receptors sigma-1 que têm um papel modulatory difundido no system.1 que nervoso (CNS) central o estudo C-10068 foi conduzido sob um acordo cooperativo da investigação e desenvolvimento (CRADA) concedido ao concerto em colaboração com o WRAIR.

“Nós somos incentivados altamente pelos resultados com o C-10068 neste estudo. O composto demonstrou previamente a actividade da anti-apreensão nos modelos animais do non-TBI múltiplo, e nosso teste pré-clínico com C-10068 mostrou similarmente a protecção significativa da apreensão em nosso modelo original de refractário, actividade de apreensão TBI-induzida do cérebro,” disse o Dr. Frank Tortella, cuja a equipe conduziu os estudos para este CRADA em seu laboratório em WRAIR, e que serve como o chefe do traumatismo Neuroprotection do cérebro e o ramo de Neuroplasticity no centro para o psiquiatria e a neurociência militares no WRAIR.

“C-10068 representa uma oportunidade em nosso encanamento do R&D que pode ser considerado para o avanço na clínica no futuro baseada em estudos pré-clínicos adicionais,” disse Nancy Stuart, Director de Operações de fármacos do concerto. “C-10068 é um outro exemplo de como aplicar a química do deutério pode aumentar as propriedades farmacológicas da terapêutica nova para doenças do CNS, e construções em nosso encanamento de candidatos da droga para uma escala das doenças do CNS que incluem o spasticity, o narcolepsy, a agitação de Alzheimer e a desordem depressiva principal.”

A finalidade do estudo publicado no jornal de Neurotrauma era avaliar a dose- da anti-apreensão de C? 10068 em um modelo novo do rato das apreensões nonconvulsive (NCS) induzidas penetrando balístico-como a lesão cerebral (PBBI). C-10068 foi administrado pela infusão intravenosa contínua em um veículo salino, e o grupo de controle recebeu o veículo apenas. Os resultados mostrados:

  • Redução na incidência de NCS: Quando 75% de animais veículo-tratados de PBBI experimentou NCS que ocorreu espontâneamente durante o período da gravação de 72 horas, aqueles tratados com o C-10068 tiveram um independente reduzido 40-50% da incidência de NCS da dose.
  • Redução na freqüência e na duração de NCS: Em média, os animais veículo-tratados tiveram 8,3 eventos de NCS pelo animal com duração total da apreensão de 379 segundos pelo animal. A dose-dependente dos tratamentos C-10068 (dose baixo-à-alta) reduziu a freqüência de NCS por 20%, por 42%, e por 70% (p<0.05) e por duração de NCS por 30%, por 41%, e por 82% (p<0.05).
  • Atraso no início de NCS: O tratamento C-10068 atrasou o início de NCS de 22 horas no grupo do veículo a 43-46 horas através dos grupos tratados C-10068 (p<0.05).
  • A dose a mais alta de C-10068 igualmente atenuou significativamente respostas neuroinflammatory (activação hippocampal do astrocyte e reactividade microglial do peri-lesional) depois de PBBI. A redução na activação hippocampal do astrocyte foi correlacionada positivamente com a redução na freqüência de NCS.

Os resultados demonstraram que a administração de cargo-ferimento de C-10068 forneceu a protecção significativa contra NCS espontâneamente de ocorrência agudo observado depois de penetrar TBI, assim como atenuou a resposta neuroinflammatory associada. C-10068 liga a diversos alvos potencial importantes do CNS, incluindo o receptor sigma-1, com um perfil farmacológico total similar ao dextroethorphan e ao dextromethorphan, ambo estabeleceram a anti-apreensão activities2,3.

Sob o CRADA, incorporado em 2011, WRAIR conduziu o teste pré-clínico em C-10068, um composto novo derivado do DCE Platform® do concerto (plataforma deuterated da entidade química) para a protecção da apreensão associada com a lesão cerebral traumático (TBI). Os CRADA promovem o programa de investigação do concerto avançado para os compostos da droga que demonstraram a actividade da anti-apreensão em modelos pré-clínicos e podem ser eficazes no tratamento de várias doenças e dos ferimentos epiléticos ou apreensão-gerando, tais como o curso isquêmico e a lesão cerebral traumático.

Source:

The Yates Network