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L'enzima di ItpkB regolamenta le cellule staminali funziona per impedire il cancro, l'anemia

Le cellule staminali possono generare qualunque tipo di cella nell'organismo, ma sono inattive per lo più--e per buon motivo. Quando le cellule staminali diventano troppo attive e si dividono troppo spesso, rischiano di acquistare il danno e le mutazioni delle cellule. Nel caso delle cellule staminali di sangue (anche chiamate cellule staminali ematopoietiche o HSCs), questo può piombo ai cancri di sangue, ad una perdita di globuli e ad una capacità alterata combattere la malattia.

Ora gli scienziati al The Scripps Research Institute (TSRI) hanno trovato che un enzima particolare in HSCs è chiave a mantenere i periodi di inattività sani. I loro risultati, pubblicati recentemente nel sangue del giornale, indicano che i modelli animali senza questo enzima avvertono l'attivazione pericolosa di HSC ed infine soccombono all'anemia letale.

“Questo HSCs rimane troppo lungo attivo e poi scompare,„ ha detto il professore associato Karsten Sauer, autore senior di TSRI di nuovo studio. “Di conseguenza, i mouse perdono i loro globuli rossi e muoiono.„

Con questa nuova comprensione dell'enzima, chiamata chinasi la B (ItpkB), scienziati del trisphosphate 3 di Inositol sia più vicino a migliorare le terapie per le malattie quali la sindrome, l'anemia, la leucemia, il linfoma e le immunodeficienze dell'errore del midollo osseo.

Le cellule staminali hanno bisogno del resto

HSCs è un tipo di cellula staminale adulta quel vite in piccoli posti adatti nel midollo osseo. Sono normalmente inattivi, o “tranquilli,„ e soltanto disaccordo auto-rinnovare circa ogni due mesi.

Tuttavia, quando i globuli maturi sono persi, per esempio con spurgo severo o durante le infezioni, HSCs sia attivato per generare le nuove celle “del progenitore„--le celle che riempiono l'offerta di sangue e producono le celle immuni alla malattia di lotta. Una volta che i globuli sono stati riempiti, i HSC diventano ancora tranquilli.

Il bilanciamento fra inattività ed attività è importante perché l'attivazione di HSC genera i prodotti laterali che nocciono a HSC. Inoltre, ogni divisione introduce un rischio di mutazione, a volte piombo al cancro. “È come un'automobile che logora il suo proprio motore mentre sta facendo il suo lavoro,„ ha detto Sauer. “Come la gente, lungi periodi di bisogno di HSCs di resto da rimanere pozzo del lavoro e sano.„

Ciò significa che HSCs normale si arrampica soltanto la produzione durante i periodi di bisogno. La malattia direzione quando arresto di HSCs che rigenera o diventato iperattivo. Per esempio, la leucemia mieloide cronica è causata dalla sovrapproduzione dei globuli bianchi sicuri nel midollo osseo.

Nuovo ruolo per l'enzima

Sauer ed i suoi colleghi precisano per capire meglio i meccanismi che attivano e disattivano HSCs. “Malgrado l'importanza “di un bilanciamento adeguato di lavoro-riposo„ per HSCs, conosciamo stupefacente piccolo circa i meccanismi molecolari che gestiscono questo,„ ha detto Sauer.

Hanno messo a fuoco su ItpkB perché è prodotto in HSCs ed il laboratorio ed altri di Sauer precedentemente avevano indicato che ItpkB gestisce una via importante di segnalazione in altre celle che erano state implicate nell'attivazione del HSC.

“Che cosa hanno fatto ItpkB una proteina attraente da studiare è che può inumidire la segnalazione d'attivazione in altre celle. Abbiamo supposto che ItpkB potrebbe fare lo stessi in HSCs per tenerle a riposo. Inoltre, ItpkB è un enzima di cui la funzione può essere gestita dalle piccole molecole. Ciò potrebbe facilitare lo sviluppo della droga se la nostra ipotesi fosse vera,„ ha detto Sauer.

I ricercatori hanno cominciato con uno sforzo dei mouse che mancavano del gene per produrre ItpkB. Il gruppo ha trovato che questi mouse effettivamente hanno sviluppato HSCs iperattivo. Finalmente, il HSCs mutante si è esaurito ed ha smesso di produrre le celle del progenitore. I mouse senza ItpkB hanno avvertito l'anemia severa mentre hanno esaurito i globuli rossi.

“È come un'automobile--dovete colpire il pedale di gas per ottenere una certa attività, ma se la colpite troppo duro, potete schiantarti in una parete,„ ha detto Sauer. “ItpkB è quella sorgente che gli impedisce di spingere il pedale completamente.„

I ricercatori hanno collegato il comportamento anormale di HSCs mutante ad una catena degli eventi pericolosa al livello molecolare.

Il processo di ItpkB è di fissare i fosfati alle molecole chiamate inositols, che poi inviano i messaggi ad altre parti della cella. Sauer ed i suoi colleghi avevano trovato che ItpkB può girare un inositolo, chiamato IP3, in un inositolo chiamato IP4.

Ciò è significativa perché IP4 gestisce la proliferazione delle cellule, il metabolismo cellulare e gli aspetti del sistema immunitario. Il nuovo studio indica che IP4 egualmente protegge HSCs inumidendo determinati segnali haywire. Questi vanno incontrollati senza salto di HSCs e di ItpkB i periodi di inattività sani.

I ricercatori poi hanno trattato i modelli animali con la rapamicina, una droga anticancro approvata e trovato fermato il trattamento anormale di segnalazione ed impedito l'eccessiva divisione di HSCs che manca di ItpkB. Ciò ha supportato la nozione che ItpkB mantiene la stasi di HSCs inumidendo la via d'attivazione principale di segnalazione detta precedentemente.

Sauer ha detto che gli studi futuri nel suo laboratorio metteranno a fuoco sullo studio se ItpkB ha una simile funzione in essere umano HSCs. “Una domanda importante è se possiamo tradurre i nostri risultati in terapie innovarici,„ ha detto Sauer. “Se possiamo indicare che ItpkB egualmente tiene l'essere umano HSCs in buona salute, questo potrebbe aprire i viali per mirare a ItpkB per migliorare la funzione di HSC nelle sindromi e nelle immunodeficienze dell'errore del midollo osseo o per aumentare gli indici di successo delle terapie di trapianto di HSC per le leucemie ed i linfomi.„

Source:

Scripps Research Institute