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A enzima de ItpkB regula células estaminais funciona para impedir o cancro, anemia

As células estaminais podem gerar qualquer tipo de pilha no corpo, mas são inactivas na maioria das vezes--e para a boa razão. Quando as células estaminais se tornam demasiado activas e se dividem demasiado frequentemente, arriscam adquirir dano e mutações de pilha. No caso das células estaminais do sangue (igualmente chamadas células estaminais hematopoietic ou HSCs), isto pode conduzir aos cancros de sangue, a uma perda de glóbulos e a uma capacidade danificada lutar a doença.

Os cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) têm encontrado agora que uma enzima particular em HSCs é chave a manter períodos de inactividade saudáveis. Seus resultados, publicados recentemente no sangue do jornal, mostram que os modelos animais sem esta enzima experimentam a activação perigosa de HSC e sucumbem finalmente à anemia letal.

“Este HSCs permanece demasiado longo activo e desaparece então,” disse o professor adjunto Karsten Sauer de TSRI, autor superior do estudo novo. “Consequentemente, os ratos perdem seus glóbulos vermelhos e morrem.”

Com esta compreensão nova da enzima, chamada a quinase B do trisphosphate 3 de Inositol (ItpkB), cientistas seja mais perto de melhorar terapias para doenças tais como a síndrome, a anemia, a leucemia, o linfoma e as imunodeficiência da falha da medula.

As células estaminais precisam o resto

HSCs é um tipo de célula estaminal adulta esse vidas em ameias pequenas na medula. São normalmente inactivos, ou “quietos,” e somente partilha auto-renovar sobre cada dois meses.

Contudo, quando os glóbulos maduros são perdidos, por exemplo com o sangramento severo ou durante infecções, HSCs torne-se ativado para gerar pilhas novas do “ancestral”--as pilhas que reabastecem o fluxo sanguíneo e produzem pilhas imunes à doença da luta. Uma vez que os glóbulos foram reabastecidos, os HSC tornam-se quietos outra vez.

O balanço entre a inactividade e a actividade é importante porque a activação de HSC gera os produtos laterais que prejudicam HSC. Além, cada divisão introduz um risco de mutação, conduzindo às vezes ao cancro. “É como um carro que veste abaixo de seu próprio motor quando fizer seu trabalho,” disse Sauer. “Como povos, longos período da necessidade de HSCs de resto a permanecer poço saudável e do trabalho.”

Isto significa que HSCs normal ramp somente acima a produção durante épocas da necessidade. A doença golpear quando parada de HSCs que regenera ou tornada hiperativo. Por exemplo, a leucemia myelogenous crônica é causada pela superproduçao de determinados glóbulos brancos na medula.

Papel novo para a enzima

Sauer e seus colegas expor para compreender melhor os mecanismos que activam e desactivam HSCs. “Apesar da importância “de um balanço apropriado do trabalho-resto” para HSCs, nós conhecemos surpreendente pouco sobre os mecanismos moleculars que controlam este,” disse Sauer.

Focalizaram em ItpkB porque é produzido em HSCs, e o laboratório e outro de Sauer tinham mostrado previamente que ItpkB controla um caminho principal da sinalização em outras pilhas que tinham sido implicadas em ativar HSC.

“O que fizeram ItpkB uma proteína atractiva a estudar é que pode umedecer a sinalização de activação em outras pilhas. Nós supor que ItpkB pôde fazer o mesmos em HSCs para os manter em repouso. Além disso, ItpkB é uma enzima cuja a função possa ser controlada por moléculas pequenas. Isto pôde facilitar a revelação da droga se nossa hipótese era verdadeira,” disse Sauer.

Os pesquisadores começaram com uma tensão dos ratos que faltaram o gene para produzir ItpkB. A equipe encontrou que estes ratos desenvolveram certamente HSCs hiperativo. Eventualmente, o mutante HSCs esgotou-se e parou-se de produzir pilhas do ancestral. Os ratos sem ItpkB experimentaram a anemia severa enquanto foram executado fora dos glóbulos vermelhos.

“É como um carro--você precisa de bater o pedal de gás para obter alguma actividade, mas se você a bate demasiado duramente, você pode causar um crash em uma parede,” disse Sauer. “ItpkB é essa mola que impede que você empurre o pedal por completo.”

Os pesquisadores ligaram o comportamento anormal do mutante HSCs a uma corrente de eventos perigosa a nível molecular.

O trabalho de ItpkB é anexar fosfatos às moléculas chamadas os inositols, que enviam então mensagens a outras partes da pilha. Sauer e seus colegas tinham encontrado que ItpkB pode girar um inositol, chamado IP3, em um inositol chamado IP4.

Isto é significativo porque IP4 controla a proliferação de pilha, o metabolismo celular e os aspectos do sistema imunitário. O estudo novo mostra que IP4 igualmente protege HSCs umedecendo determinados sinais haywire. Estes vão não-verificados sem faixa clara de ItpkB, e de HSCs os períodos de inactividade saudáveis.

Os pesquisadores trataram então os modelos animais com o rapamycin, uma droga anticancerosa aprovada, e encontrado lhe parado o processo anormal da sinalização e impedido a divisão excessiva de HSCs que falta ItpkB. Isto apoiou a noção que ItpkB mantem a tranqüilidade de HSCs umedecendo o caminho de activação principal da sinalização mencionado acima.

Sauer disse que os estudos futuros em seu laboratório se centrarão sobre o estudo se ItpkB tem uma função similar no ser humano HSCs. “Uma pergunta principal é se nós podemos traduzir nossos resultados em terapias inovativas,” disse Sauer. “Se nós podemos mostrar que ItpkB igualmente mantem o ser humano HSCs saudável, este poderia abrir avenidas para visar ItpkB para melhorar a função de HSC em síndromes e em imunodeficiência da falha da medula ou para aumentar as taxas de êxito de terapias da transplantação de HSC para leucemia e linfomas.”

Source:

Scripps Research Institute