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La enzima de ItpkB regula a las células madres funciona para prevenir el cáncer, anemia

Las células madres pueden generar cualquier tipo de célula en la carrocería, pero están inactivas la mayor parte del tiempo--y por buena razón. Cuando las células madres hacen demasiado activas y dividen demasiado a menudo, arriesgan el detectar de daño y de mutaciones de célula. En el caso de las células madres de la sangre (también llamadas las células madres hematopoyéticas o HSCs), esto puede llevar a cánceres de sangre, a una baja de glóbulos y a una capacidad empeorada de luchar enfermedad.

Ahora los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han encontrado que una enzima determinada en HSCs es dominante a mantener períodos de la inactividad sanos. Sus conclusión, publicadas recientemente en la sangre del gorrón, muestran que los modelos animales sin esta enzima experimentan la activación peligrosa de HSC y sucumben final a la anemia mortífera.

“Este HSCs sigue siendo demasiado largo activo y después desaparece,” dijo al profesor adjunto Karsten Sauer, autor mayor de TSRI del nuevo estudio. “Por consiguiente, los ratones pierden a sus glóbulos rojos y mueren.”

Con esta nueva comprensión de la enzima, llamada la cinasa B (ItpkB), científicos del trisphosphate 3 de Inositol esté más cercano a perfeccionar las terapias para las enfermedades tales como síndrome, anemia, leucemia, linfoma e inmunodeficiencias de la falla de la médula.

Las células madres necesitan descanso

HSCs es un tipo de célula madre adulta ese las vidas en pequeños lugares en la médula. Están normalmente inactivos, o “quietos,” y solamente divisoria uno mismo-renovar sobre cada dos meses.

Sin embargo, cuando pierden a los glóbulos maduros, por ejemplo con la extracción de aire severa o durante las infecciones, HSCs actívese para generar las nuevas células del “progenitor”--las células que llenan el abastecimiento de sangre y producen las células inmunes a la enfermedad del combate. Una vez que han llenado a los glóbulos, los HSC llegan a estar quietos otra vez.

El equilibrio entre la inactividad y la actividad es importante porque la activación de HSC genera los productos laterales que dañan HSC. Además, cada división introduce un riesgo de mutación, llevando a veces al cáncer. “Es como un vehículo que desgasta abajo de su propio motor mientras que está haciendo su trabajo,” dijo Sauer. “Como la gente, largos periodos de la necesidad de HSCs del descanso a seguir siendo pozo sano y del trabajo.”

Esto significa que HSCs normal ramp solamente hacia arriba la producción durante épocas de la necesidad. La enfermedad golpea cuando parada de HSCs que regenera o llegado a ser hiperactivo. Por ejemplo, la leucemia mielógena crónica es causada por la superproducción de ciertos glóbulos blancos en la médula.

Nuevo papel de la enzima

Sauer y sus colegas se establecen para entender mejor los mecanismos que activan y desactivan HSCs. “A pesar de la importancia “de un equilibrio apropiado del portapiezas” para HSCs, conocemos asombroso poco sobre los mecanismos moleculares que controlan esto,” dijo Sauer.

Se centraron en ItpkB porque se produce en HSCs, y el laboratorio y otros de Sauer habían mostrado previamente que ItpkB controla un camino importante de la transmisión de señales en otras células que habían sido implicadas en activar HSC.

“Qué hizo ItpkB una proteína atractiva a estudiar es que puede humedecer la transmisión de señales que activa en otras células. Presumimos que ItpkB pudo hacer lo mismo en HSCs para guardarlos en descanso. Por otra parte, ItpkB es una enzima cuya función se puede controlar por las pequeñas moléculas. Esto pudo facilitar el revelado de la droga si nuestra hipótesis era verdad,” dijo Sauer.

Los investigadores comenzaron con una deformación de los ratones que faltaron el gen para producir ItpkB. Las personas encontraron que estos ratones desarrollaron de hecho HSCs hiperactivo. Eventual, el mutante HSCs se agotó y paró el producir de las células del progenitor. Los ratones sin ItpkB experimentaron anemia severa mientras que se ejecutaron de los glóbulos rojos.

“Es como un vehículo--usted necesita pegar el acelerador para conseguir una cierta actividad, pero si usted la pega demasiado difícilmente, usted puede estrellarse en una pared,” dijo Sauer. “ItpkB es ese muelle que evita que usted active el pedal completamente.”

Los investigadores conectaron el comportamiento anormal del mutante HSCs a una cadena de acciones peligrosa en el nivel molecular.

El trabajo de ItpkB es sujetar los fosfatos a las moléculas llamadas los inositols, que entonces envían mensajes a otras partes de la célula. Sauer y sus colegas habían encontrado que ItpkB puede girar un inositol, llamado IP3, en un inositol llamado IP4.

Esto es importante porque IP4 controla la proliferación de célula, el metabolismo celular y aspectos del sistema inmune. El nuevo estudio muestra que IP4 también protege HSCs humedeciendo ciertas señales sin control. Éstos van desenfrenados sin el salto de ItpkB, y de HSCs los períodos de la inactividad sanos.

Los investigadores entonces trataron los modelos animales con el rapamycin, una droga anticáncer aprobada, y encontrado le parado el proceso anormal de la transmisión de señales y prevenido la división excesiva de HSCs que faltaba ItpkB. Esto soportó la noción que ItpkB mantiene la quietud de HSCs humedeciendo el camino mayor de la transmisión de señales que activa mencionado anteriormente.

Sauer dijo que los estudios futuros en su laboratorio se centrarán en estudiar si ItpkB tiene una función similar en el ser humano HSCs. “Una pregunta importante es si podemos traducir nuestras conclusión a terapias innovadoras,” dijo Sauer. “Si podemos mostrar que ItpkB también mantiene al ser humano HSCs sano, éste podría abrir avenidas para apuntar ItpkB para perfeccionar la función de HSC en síndromes e inmunodeficiencias de la falla de la médula o para aumentar los índices de éxito de terapias del trasplante de HSC para las leucemias y los linfomas.”

Source:

Scripps Research Institute