Le scientifique d'UAB explore le fonctionnement de développement d'os du gène runx2

Amjad Javed, Ph.D., de l'université de l'Alabama à Birmingham, a fait un pas en avant important en comprenant le fonctionnement de développement d'os d'un gène runx2 appelé, qui pourrait mener à de futures voies d'accélérer l'os guérissant, bio-ingénierie d'os d'aide, ostéoporose de cheminée et réduire l'arthrite.

Javed, un professeur dans l'école d'UAB du service de dentisterie d'oral et chirurgie maxillo-faciale, dit que les résultats contribueront au médicament personnalisé par contrat à terme. Ce mois, Javed a présenté ce travail à un public complet à l'association internationale pour la rencontre annuelle de recherche dentaire à Boston. Le travail était publié récent en deux articles dans le tourillon de l'os et de la recherche minérale.

Il était réputé que l'omission des deux copies du gène runx2 soit mortelle et l'organisme ne peut pas former l'os, les dents ou le cartilage.

Pour se renseigner sur le fonctionnement de runx2 dans les types spécifiques de cellules, Javed et ses collègues ont développé les souris chez lesquelles les deux copies du gène runx2 ont été retirées dans seulement un de deux cellules principales pour le tissu osseux - des chondrocytes ou des osteoblasts.

« Notre objectif était de disséquer et taquiner à l'extérieur que la cellule contribue réellement ce qui dans le développement d'os, » Javed a dit. « Runx2 est indispensable. Mais quand nous parlons vers le haut du médicament personnalisé, nous devons recenser qui les cellules spécialisées à l'objectif dans le tissu osseux. »

L'étude de ces souris (techniquement connues sous le nom de le modèle conditionnel de la deuxième génération du coup de grâce runx2) prouve que les chondrocytes et les osteoblasts ont des fonctionnements étonnant différents dans l'ossification pendant la gestation ou après la naissance :

•Les chondrocytes sont impliqués dans la minéralisation osseuse pendant le développement embryonnaire.
•Osteoblasts sont impliqué dans la croissance osseuse pendant le développement postnatal.
C'est un pas en avant important en comprenant la biologie des os - les organes dynamiques et complexes qui sont activement transformés durant toute la durée. Les os ont les cellules productrices de cartilage (chondrocytes), os-produisant des cellules (osteoblasts), os-mangeant des cellules (osteoclasts), des cellules neuronales et sang-formant les cellules (hématopoïétiques). Le tissu conjonctif et le muscle entourent les os.

Chondrocytes
Le modèle de Javed a commencé par les cellules productrices de cartilage. « Nous avons retiré la première fois le gène runx2 dans les chondrocytes, les cellules qui sont principales pour chaque tissu de cartilage dans le fuselage, » Javed avons dit. « Notre première surprise était pouvoir de destruction à la naissance. »

Le crâne des nouveaux-nés de souris était normal (des os du crâne sont formés par un procédé différent d'os-création) ; mais le cartilage de tous les autres os dans le fuselage n'a pas mûri et obtenir a remonté par l'os minéralisé, un procédé connu sous le nom d'ossification endochondral. Ainsi runx2, qui avait été précédemment pensé pour fonctionner seulement dans développer le chondrocyte terminalement mature, semble maintenant agir plus tôt.

Sans gène runx2, les chondrocytes ne peuvent pas proliférer et différencier en fléau des cellules requises pour l'ossification et le rallongement. Le mutant d'omission a prouvé que runx2 règle directement un seul ensemble de quatre gènes de cycle cellulaire pour régler la capacité proliférative de chondrocytes. Les souris du mutant runx2 ont également souffert le nanisme dû à une absence proche d'une zone proliférative dans les plaques d'accroissement des os.

Osteoblasts
Quand le groupe de Javed a retiré runx2 en cellules d'osteoblast, les résultats étaient de nouveau étonnants. « Ici nous nous sommes attendus au pouvoir de destruction, » Javed a dit. « À notre surprise, ils étaient vivants né. Quand nous avons vu cela, nous avons pensé que c'était une erreur. Nous avons commencé à nous interroger, « ce qui nous sommes produits ? «  »

On l'avait pensé que la mutation runx2 empêcherait les osteoblasts de différencier dans leur stade de développement final des osteoblasts matures, et laisse ainsi les souris sans os. Mais les résultats ont prouvé que le gène runx2 n'est pas essentiel après que les cellules aient déjà commis aux osteoblasts matures étant. Ainsi, la plupart des os des souris se sont développées normalement, bien qu'elles aient eu la calcification faible.

L'exception était le crâne, qui est formé par un procédé différent d'os-création (ossification intramembranous). Les crânes des souris du mutant runx2 ont eu les fontanelles et les sutures ouvertes - les points faibles de la tête entre les six plaques du crâne, les endroits qui sont censés protéger par fusible dans l'os après la naissance. Les fontanelles ouvertes sont l'un des cachets vus dans la dysplasie cleidocranial héréditaire humaine de trouble congénital (CCD), provoquée par une mutation runx2 hétérozygote ; mais les souris n'ont pas montré l'autre cachet du CCD humain, une clavicule manquante. Manquant d'une clavicule, les patients de CCD peuvent toucher leurs épaulements ensemble devant leur poitrine.

« Puis, nous avons eu une surprise complémentaire, » Javed a dit des souris avec l'omission runx2 dans les osteoblasts. « C'est l'accroissement squelettique postnatal qui est affecté. La souris commence normalement, mais par trois mois de l'âge - qui est équivalent à 18-21 ans chez l'homme - les souris ont eu 30 pour cent de grammage de moins que des souris de type sauvage. »

La mutation runx2 dans les osteoblasts a entraîné le cadrage faible de l'échafaudage de collagène qui fournit la résistance de la structure à l'os minéralisé. Cette gauche les os cassants, fractures moins raides et enclines. Comme surprise complémentaire, la mutation runx2 dans les osteoblasts a entraîné une réduction significative dans les osteoclasts (les cellules de os-consommation qui collaborent avec des osteoblasts dans le remodelage osseux).

La famille de runx
Runx2 - ainsi que deux gènes relatifs runx1 appelé et runx3 - est un facteur principal de transcription ce des contrôles au moins mille autres gènes. Le choc de développement de ces gènes de runx (les « runks » ou « passage-ex » prononcés) a été longtemps connu en effectuant des mutants d'omission de chaque gène. Ces omission-mutants sont mortels pendant le développement gestationnel, mais pendant les contrôles de chaque de maître facteur de transcription un tissu très différent.

Tandis que runx2 les contrôles os, les dents et le cartilage, organismes avec la perte du gène runx1 souffrent des problèmes dans l'hématopoïèse. Une omission du gène runx3 mène à l'hyperplasie du tractus gastro-intestinal.

Les collègues de Javed dans le travail runx2, qui a passé trois ans pour se développer entièrement et examen, sont Haiyan Chen, M.D., Ph.D., Farah Ghori-Javed, M.D., Harunur Rashid, Ph.D., Mitra Adhami Ph.D., et John Clarke, tout les service d'oral et chirurgie maxillo-faciale, institut de recherche orale de santé à l'école de médecine dentaire d'UAB ; Rosa Serra, Ph.D., du service d'UAB de la biologie de cellules, de développement et intégratrice, École de Médecine d'UAB ; Yang Yang, M.D., Ph.D., de la Division d'UAB de la pathologie moléculaire et cellulaire, Service de Pathologie d'UAB à l'École de Médecine d'UAB ; et Soraya Gutiérrez, Ph.D., d'Universidad de Concepción, Chili, Departamento font Bioquímica y Biología moléculaire.

Source:

University of Alabama at Birmingham