Lo scienziato di UAB esplora la funzione dello sviluppo dell'osso del gene runx2

Amjad Javed, Ph.D., dell'università di Alabama a Birmingham, ha intrapreso un'azione importante in avanti nella comprensione della funzione dello sviluppo dell'osso di un gene chiamato runx2, in grado di piombo ai modi futuri accelerare l'osso che guarisce, la bioingegneria dell'osso dell'aiuto, osteoporosi del gambo e diminuire l'artrite.

Javed, un professore nel banco di UAB dell'instituto dell'odontoiatria di ambulatorio orale e Maxillofacial, dice che i risultati contribuiranno a medicina personale futuro. Questo mese, Javed ha presentato questo lavoro ad un pubblico stracolmo all'associazione internazionale per la riunione annuale dentaria della ricerca a Boston. L'opera è stata pubblicata recentemente in due articoli nel giornale dell'osso e della ricerca minerale.

Era ben noto che l'eliminazione di entrambe le copie del gene runx2 è letale e l'organismo non può formare l'osso, i denti o la cartilagine.

Per imparare circa la funzione di runx2 nei tipi specifici delle cellule, Javed ed i suoi colleghi hanno sviluppato i mouse in cui entrambe le copie del gene runx2 sono state eliminate in soltanto uno di due celle chiave per il tessuto dell'osso - chondrocytes o osteoblasts.

“Il nostro obiettivo era di dividere e prendere in giro fuori che la cella realmente sta contribuendo che cosa nello sviluppo dell'osso,„ Javed ha detto. “Runx2 è vitale. Ma quando parliamo su medicina personale, dobbiamo identificare che hanno specializzato le celle per mirare a all'interno del tessuto dell'osso.„

Lo studio di questi mouse (conosciuti tecnicamente come il modello condizionale di prossima generazione di espulsione runx2) indica che i chondrocytes e i osteoblasts hanno funzioni sorprendente differenti nella formazione dell'osso durante la gestazione o dopo la nascita:

•Chondrocytes è compreso nella mineralizzazione dell'osso durante lo sviluppo embrionale.
•Osteoblasts è compreso nella crescita dell'osso durante lo sviluppo postnatale.
Ciò è un passo avanti importante nella comprensione della biologia delle ossa - gli organi dinamici e complessi che attivamente sono ricostruiti durante vita. Le ossa hanno celle producenti cartilagine (chondrocytes), osso-creando le celle (osteoblasts), osso-mangianti le celle (osteoclasti), le celle di un neurone e sangue-formanti le celle (ematopoietiche). Il tessuto connettivo ed il muscolo circondano le ossa.

Chondrocytes
Il modello di Javed ha cominciato con le celle producenti cartilagine. “In primo luogo abbiamo eliminato il gene runx2 nei chondrocytes, celle che sono fondamentali per ogni tessuto della cartilagine nell'organismo,„ Javed abbiamo detto. “La nostra prima sorpresa era mortalità alla nascita.„

Il cranio dei neonati del mouse era normale (le ossa del cranio sono formate con un trattamento differente della osso-creazione); ma la cartilagine di tutte le altre ossa nell'organismo non riuscito per maturare ed ottenere ha sostituito dall'osso mineralizzato, un trattamento conosciuto come ossificazione endochondral. Così runx2, che precedentemente era stato pensato per funzionare soltanto nello sviluppare il chondrocyte alla fine maturo, ora sembra agire più presto.

Senza il gene runx2, i chondrocytes non possono proliferare e differenziarsi nella colonna delle celle state necessarie per formazione dell'osso ed allungare. Il mutante di eliminazione ha indicato che runx2 direttamente regolamenta un insieme unico di quattro geni del ciclo cellulare per gestire la capacità proliferativa dei chondrocytes. I mouse mutanti runx2 egualmente hanno sofferto il nanismo dovuto un'assenza vicina di zona proliferativa nelle lastre grosse della crescita delle ossa.

Osteoblasts
Quando il gruppo di Javed ha eliminato runx2 in celle del osteoblast, i risultati erano ancora sorprendenti. “Qui abbiamo preveduto la mortalità,„ Javed ha detto. “Con la nostra sorpresa, erano vivo nato. Quando abbiamo veduto quello, abbiamo pensato che fosse un errore. Abbiamo cominciato interrogare, “che cosa siamo accaduto? “„

Era stato pensato che la mutazione runx2 impedisse i osteoblasts la differenziazione nella loro fase inerente allo sviluppo definitiva dei osteoblasts maturi e così lascia i mouse senz'ossa. Ma i risultati hanno indicato che il gene runx2 non è essenziale dopo che le celle già hanno impegnato nei osteoblasts maturi diventanti. Quindi, la maggior parte delle ossa dei mouse si sono sviluppate normalmente, sebbene avessero calcificazione difficile.

L'eccezione era il cranio, che è formato con un trattamento differente della osso-creazione (ossificazione intramembranous). I crani dei mouse mutanti runx2 hanno avuti le fontanelle e suture aperte - i punti molli della testa fra le sei lastre grosse del cranio, punti che sono supposti per fondere nell'osso dopo la nascita. Le fontanelle aperte sono uno degli marchi di garanzia veduti nella displasia cleidocranial ereditaria umana di disordine congenito (CCD), causata da una mutazione eterozigotica runx2; ma i mouse non hanno mostrato l'altro marchio di garanzia del CCD umano, una clavicola mancante. Mancando di una clavicola, i pazienti del CCD possono toccare insieme le loro spalle davanti al loro torace.

“Poi, abbiamo avuti una sorpresa supplementare,„ Javed ha detto dei mouse con eliminazione runx2 nei osteoblasts. “È la crescita scheletrica postnatale che è commovente. Il mouse si avvia normalmente, ma entro tre mesi dell'età - che è equivalente a 18-21 anni in esseri umani - i mouse hanno avuti 30 per cento meno peso che i mouse selvaggio tipi.„

La mutazione runx2 nei osteoblasts ha causato l'allineamento difficile dell'impalcatura del collageno che fornisce la resistenza delle strutture all'osso mineralizzato. Questa sinistra le ossa friabili, a fratture meno rigide ed inclini. Come sorpresa supplementare, la mutazione runx2 nei osteoblasts ha causato una riduzione significativa di osteoclasti (le celle osso-mangianti che collaborano con i osteoblasts in osso che ricostruisce).

La famiglia del runx
Runx2 - come pure due ha collegato i geni chiamati runx1 e runx3 - è un fattore di trascrizione matrice quel comandi almeno altri mille geni. L'impatto inerente allo sviluppo di questi geni del runx (“runks„ o “esecuzione-ex„ pronunciati) lungamente è stato conosciuto facendo i mutanti di eliminazione di ogni gene. Questi eliminazione-mutanti sono letali durante lo sviluppo gestazionale, ma i comandi di ogni fattore di trascrizione della lastra un tessuto molto differente.

Mentre runx2 gestisce l'osso, i denti e la cartilagine, gli organismi con perdita del gene runx1 soffrono i problemi nell'ematopoiesi. Un'eliminazione del gene runx3 piombo all'iperplasia del tratto gastrointestinale.

I colleghi di Javed nel lavoro runx2, che ha catturato tre anni completamente per svilupparsi e la prova, sono Haiyan Chen, M.D., Ph.D., Farah Ghori-Javed, M.D., Harunur Rashid, Ph.D., Ph.D. di Mitra Adhami e John Clarke, tutto dipartimento di ambulatorio orale e Maxillofacial, istituto della ricerca orale di salubrità nel banco di UAB dell'odontoiatria; Rosa Serra, Ph.D., del dipartimento di UAB di biologia inerente allo sviluppo ed integrante delle cellule, scuola di medicina di UAB; Yang Yang, M.D., Ph.D., della divisione di UAB di patologia molecolare e cellulare, dipartimento di UAB di patologia nella scuola di medicina di UAB; e Soraya Gutierrez, Ph.D., del Universidad de Concepción, Cile, Departamento fa Bioquímica y Biología molecolare.

Source:

University of Alabama at Birmingham