O cientista de UAB explora a função da revelação do osso do gene runx2

Amjad Javed, Ph.D., da universidade de Alabama em Birmingham, tomou uma etapa principal para a frente em compreender a função da revelação do osso de um gene chamado runx2, que poderia conduzir às maneiras futuras de apressar o osso que cura, tecnologia biológica do osso do auxílio, osteoporose da haste e para reduzir a artrite.

Javed, um professor na escola de UAB do departamento de odontologia da cirurgia oral e Maxillofacial, diz que os resultados contribuirão à medicina personalizada futuro. Este mês, Javed apresentou este trabalho a uma audiência só com lugares em pé na associação internacional para a reunião anual da pesquisa dental em Boston. O trabalho foi publicado recentemente em dois artigos no jornal do osso e da pesquisa mineral.

Era conhecido que o supressão de ambas as cópias do gene runx2 é letal e o organismo não pode formar o osso, os dentes ou a cartilagem.

Para aprender sobre a função de runx2 em tipos específicos das pilhas, Javed e seus colegas desenvolveram os ratos em que ambas as cópias do gene runx2 foram removidas em somente uma de duas pilhas chaves para o tecido do osso - chondrocytes ou osteoblasts.

“Nosso objetivo era dissecar para fora e amolar que a pilha está contribuindo realmente que na revelação do osso,” Javed disse. “Runx2 é vital. Mas quando nós falamos acima da medicina personalizada, nós precisamos de identificar que especializaram pilhas para visar dentro do tecido do osso.”

O estudo destes ratos (conhecidos tècnica como o modelo condicional do KO runx2 da próxima geração) mostra que os chondrocytes e os osteoblasts têm funções surpreendentemente diferentes na formação do osso durante a gestação ou após o nascimento:

•Chondrocytes é envolvido na mineralização do osso durante a revelação embrionária.
•Osteoblasts é envolvido no crescimento do osso durante a revelação pós-natal.
Esta consiste uma etapa principal para a frente em compreender a biologia dos ossos - os órgãos dinâmicos, complexos que são remodelados activamente ao longo da vida. Os ossos têm a cartilagem-produção de pilhas (chondrocytes), osso-criando as pilhas (osteoblasts), osso-comendo pilhas (osteoclasts), pilhas neuronal e sangue-formando pilhas (hematopoietic). O tecido conjuntivo e o músculo cercam os ossos.

Chondrocytes
O modelo de Javed começou com as pilhas deprodução. “Nós removemos primeiramente o gene runx2 nos chondrocytes, as pilhas que são fundamentais para cada tecido da cartilagem no corpo,” Javed dissemos. “Nossa primeira surpresa era mortalidade no nascimento.”

O crânio dos neonates do rato era normal (os ossos do crânio são formados com um processo diferente da osso-criação); mas a cartilagem de todos os ossos restantes no corpo não é amadurecida e não é obtida substituiu pelo osso mineralizado, um processo conhecido como a ossificação endochondral. Assim runx2, que tinha sido pensado previamente para funcionar somente em desenvolver o chondrocyte terminal maduro, parece agora actuar mais cedo.

Sem o gene runx2, os chondrocytes são incapazes de proliferar e diferenciar-se na coluna das pilhas necessários para a formação do osso e o alongamento. O mutante do supressão mostrou que runx2 regula directamente um grupo original de quatro genes do pilha-ciclo para controlar a capacidade proliferative de chondrocytes. Os ratos do mutante runx2 igualmente sofreram o nanismo devido a uma ausência próxima de uma zona proliferative nas placas do crescimento dos ossos.

Osteoblasts
Quando o grupo de Javed removeu runx2 em pilhas do osteoblast, os resultados eram outra vez surpreendentes. “Aqui nós esperamos a mortalidade,” Javed disse. “A nossa surpresa, estavam vivos nascido. Quando nós vimos aquele, nós pensamos que era um erro. Nós começamos questionar, “o que acontecemos? “”

Tinha-se pensado que a mutação runx2 impediria que os osteoblasts se diferenciem em sua fase desenvolvente final de osteoblasts maduros, e sae assim dos ratos sem ossos. Mas os resultados mostraram que o gene runx2 não é essencial depois que as pilhas têm comprometido já aos osteoblasts maduros se tornando. Assim, a maioria dos ossos dos ratos tornaram-se normalmente, embora tiveram a calcificação deficiente.

A exceção era o crânio, que é formado com um processo diferente da osso-criação (ossificação intramembranous). Os crânios dos ratos do mutante runx2 tiveram as fontanelas e as suturas abertas - os fraquinhos da cabeça entre as seis placas do crânio, os pontos que são supor para fundir no osso após o nascimento. As fontanelas abertas são uma das indicações vistas na displasia cleidocranial hereditária humana da desordem congenital (CCD), causada por uma mutação runx2 heterozygous; mas os ratos não mostraram a outra indicação do CCD humano, uma clavícula faltante. Faltando uma clavícula, os pacientes do CCD podem tocar junto em seus ombros na frente de sua caixa.

“Então, nós tivemos uma surpresa adicional,” Javed disse dos ratos com supressão runx2 nos osteoblasts. “É o crescimento esqueletal pós-natal que é afetado. O rato começa normalmente, mas em três meses da idade - que é equivalente a 18-21 anos nos seres humanos - os ratos tiveram 30 por cento menos peso do que o selvagem-tipo ratos.”

A mutação runx2 nos osteoblasts causou o alinhamento deficiente do andaime do colagénio que fornece a força estrutural ao osso mineralizado. Esta esquerda os ossos frágeis, fracturas menos duras e inclinadas. Como uma surpresa adicional, a mutação runx2 nos osteoblasts causou uma redução significativa nos osteoclasts (as pilhas osso-comer que trabalham junto com osteoblasts no osso que remodela).

A família do runx
Runx2 - assim como dois relacionou os genes chamados runx1 e runx3 - são um factor mestre da transcrição esse controles pelo menos outros mil genes. O impacto desenvolvente destes genes do runx (“runks” ou “corrida-ex pronunciado”) tem sido sabido por muito tempo fazendo mutantes do supressão de cada gene. Estes supressão-mutantes são letais durante a revelação gestacional, mas os controles de cada factor da transcrição do mestre um tecido muito diferente.

Quando runx2 controlar o osso, os dentes e a cartilagem, os organismos com perda do gene runx1 sofrem problemas no hematopoiesis. Um supressão do gene runx3 conduz à hiperplasia do aparelho gastrointestinal.

Os colegas de Javed no trabalho runx2, que tomou três anos para se tornar inteiramente e teste, são Haiyan Chen, M.D., Ph.D., Farah Ghori-Javed, M.D., Harunur Rashid, Ph.D., Mitra Adhami Ph.D., e John Clarke, todo o departamento da cirurgia oral e Maxillofacial, instituto da pesquisa oral da saúde na escola de UAB de odontologia; Rosa Serra, Ph.D., do departamento de UAB da biologia da pilha, a desenvolvente e a Integrative, Faculdade de Medicina de UAB; Yang Yang, M.D., Ph.D., da divisão de UAB da patologia molecular e celular, departamento de UAB da patologia na Faculdade de Medicina de UAB; e Soraya Gutiérrez, Ph.D., do Universidad de Concepción, o Chile, Departamento faz Bioquímica y Biología molecular.

Source:

University of Alabama at Birmingham