El científico de UAB explora la función del revelado del hueso del gen runx2

Amjad Javed, Ph.D., de la universidad de Alabama en Birmingham, ha tomado una medida importante adelante en la comprensión de la función del revelado del hueso de un gen llamado runx2, que podría llevar a las maneras futuras de apresurar el hueso que curaba, bioingeniería del hueso del socorro, osteoporosis del vástago y reducir artritis.

Javed, profesor en la escuela de UAB del departamento de la odontología de la cirugía oral y maxilofacial, dice que los resultados contribuirán al remedio personalizado futuro. Este mes, Javed presentó este trabajo a una audiencia llena a rebosar en la asociación internacional para la reunión anual de la investigación dental en Boston. El trabajo fue publicado recientemente en dos artículos en el gorrón del hueso y de la investigación mineral.

Era bien sabido que la supresión de ambas copias del gen runx2 es mortífera y el organismo no puede formar el hueso, los dientes o el cartílago.

Para aprender sobre la función de runx2 en tipos específicos de las células, Javed y sus colegas desarrollaron los ratones en los cuales ambas copias del gen runx2 fueron quitadas en solamente uno de dos células dominantes para el tejido del hueso - los chondrocytes o los osteoblasts.

“Nuestro objetivo era disecar y tomar el pelo fuera que la célula realmente está contribuyendo lo que en el revelado del hueso,” Javed dijo. “Runx2 es vital. Pero cuando hablamos encima de remedio personalizado, necesitamos determinar que especializaron las células para apuntar dentro de tejido del hueso.”

El estudio de estos ratones (sabidos técnico como el modelo condicional del golpe de gracia runx2 de la siguiente-generación) muestra que los chondrocytes y los osteoblasts tienen funciones asombrosamente diversas en la formación del hueso durante la gestación o después de nacimiento:

•Chondrocytes está implicado en la mineralización del hueso durante el revelado embrionario.
•Osteoblasts está implicado en incremento del hueso durante el revelado postnatal.
Esto consiste un paso importante adelante en la comprensión de la biología de los huesos - los órganos dinámicos, complejos que se remodelan activamente en vida. Los huesos tienen cartílago-producir las células (chondrocytes), hueso-creando las células (osteoblasts), hueso-comiendo las células (osteoclasts), las células neuronales y sangre-formando las células (hematopoyéticas). El tejido conectivo y el músculo rodean los huesos.

Chondrocytes
El modelo de Javed comenzó con las células cartílago-que producían. “Primero quitamos el gen runx2 en los chondrocytes, las células que son fundamentales para cada tejido del cartílago en la carrocería,” Javed dijimos. “Nuestra primera sorpresa era mortalidad en el nacimiento.”

El cráneo de los recién nacidos del ratón era normal (los huesos del cráneo se forman con un diverso proceso de la hueso-creación); pero el cartílago del resto de huesos en la carrocería no podida para madurarse y para conseguir reemplazó por el hueso mineralizado, un proceso conocido como osificación endocondral. Runx2, que había sido pensado previamente para funcionar solamente en desarrollar el chondrocyte terminal maduro, ahora aparece tan actuar anterior.

Sin el gen runx2, los chondrocytes no pueden proliferar y distinguir en la olumna de las células necesarias para la formación del hueso y alargar. El mutante de la supresión mostró que runx2 regula directamente un equipo único de cuatro genes del célula-ciclo para controlar la capacidad proliferativa de chondrocytes. Los ratones del mutante runx2 también sufrieron el enanismo debido a una ausencia cercana de una zona proliferativa en las placas del incremento de huesos.

Osteoblasts
Cuando el grupo de Javed quitó runx2 en células del osteoblast, los resultados eran otra vez asombrosamente. “Aquí contábamos con mortalidad,” Javed dijo. “A nuestra sorpresa, estaban activos nacido. Cuando vimos eso, pensamos que era un error. ¿Comenzamos a preguntar, “qué suceso? “”

Había sido pensado que la mutación runx2 evitaría que los osteoblasts distinguieran en su escenario de desarrollo final de osteoblasts maduros, y así sale de los ratones sin hueso. Pero los resultados mostraron que el gen runx2 no es esencial después de que las células hayan comprometido ya a los osteoblasts maduros que se convertían. Así, la mayor parte de los huesos de los ratones se convirtieron normalmente, aunque tenían calcificación pobre.

La anomalía era el cráneo, que se forma con un diverso proceso de la hueso-creación (osificación intramembranous). Los cráneos de los ratones del mutante runx2 tenían las fontanelas y suturas abiertas - los sitios suaves de la culata de cilindro entre las seis placas del cráneo, los sitios que se suponen para fundir en el hueso después de nacimiento. Las fontanelas abiertas son uno de los sellos vistos en la displasia cleidocraneal hereditaria humana del desorden congénito (CCD), causada por una mutación heterozigótica runx2; pero los ratones no mostraron el otro sello del CCD humano, una clavícula faltante. Faltando una clavícula, los pacientes del CCD pueden tocar sus hombros juntos delante de su pecho.

“Entonces, teníamos una sorpresa adicional,” Javed dijo de los ratones con la supresión runx2 en osteoblasts. “Es el incremento esquelético postnatal que es afectado. El ratón comienza normalmente, pero por tres meses de la edad - que es equivalente a 18-21 años en seres humanos - los ratones tenían el 30 por ciento menos peso que el salvaje-tipo ratones.”

La mutación runx2 en osteoblasts causó la alineación pobre del andamio del colágeno que ofrece fuerza estructural al hueso mineralizado. Esta izquierda los huesos quebradizos, fracturas menos rígidas y propensas. Como sorpresa adicional, la mutación runx2 en osteoblasts causó una reducción importante en los osteoclasts (las células de la hueso-consumición que trabajan así como osteoblasts en el hueso que remodela).

La familia del runx
Runx2 - así como dos relacionó los genes llamados runx1 y runx3 - es un factor principal de la transcripción ese los mandos por lo menos mil otros genes. El impacto de desarrollo de estos genes del runx (los “runks” o “corrida-ex pronunciados”) ha sido sabido de largo haciendo mutantes de la supresión de cada gen. Estos supresión-mutantes son mortíferos durante el revelado gestacional, pero mandos de cada del capitán factor de la transcripción un tejido muy diverso.

Mientras que runx2 controla el hueso, los dientes y el cartílago, los organismos con la baja del gen runx1 sufren problemas en hematopoyesis. Una supresión del gen runx3 lleva a la hiperplasia del aparato gastrointestinal.

Los colegas de Javed en el trabajo runx2, que tomó tres años para convertirse completo y la prueba, son Haiyan Chen, M.D., Ph.D., Farah Ghori-Javed, M.D., Harunur Rashid, Ph.D., Mitra Adhami Ph.D., y Juan Clarke, todo el departamento de la cirugía oral y maxilofacial, instituto de la investigación oral de la salud en la escuela de UAB de la odontología; Rosa Serra, Ph.D., del departamento de UAB de la biología de la célula, de desarrollo e integrante, Facultad de Medicina de UAB; Yang Yang, M.D., Ph.D., de la división de UAB de patología molecular y celular, departamento de UAB de la patología en la Facultad de Medicina de UAB; y Soraya Gutiérrez, Ph.D., del Universidad de Concepción, Chile, Departamento hace Bioquímica y Biología molecular.

Source:

University of Alabama at Birmingham