La molécule nouvelle empêche des facteurs de transcription de cancérigène

Une molécule nouvelle conçue par des scientifiques à l'université de la Faculté de Médecine du Massachusetts et à l'université de la Virginie empêche l'étape progressive d'une forme difficile à traiter de tissu périodique (AML) d'hospitalisé de leucémie aiguë myéloïde. La petite molécule est une d'abord conçu pour viser particulièrement un facteur de transcription de cancérigène. Précédemment vraisemblablement un objectif undruggable, cette stratégie peut être employé pour concevoir d'autres molécules nouvelles qui peuvent particulièrement empêcher des facteurs de transcription de cancérigène. Les détails du travail étaient publiés en la Science.

Les facteurs de transcription sont des composés uniques ou de multi-protéine qui règlent la transcription de l'ADN dans l'ARN messager et de l'expression du gène en grippant aux régions sur le génome à côté d'un gène. Les mutations dans des facteurs de transcription peuvent avoir comme conséquence les programmes modifiés d'expression du gène qui mènent à neuf, fonctionnements de cancérigène. Bien que ces facteurs anormaux de transcription soient les objectifs prometteurs pour la thérapeutique neuve, la complexité d'interrompre des interactions très spécifiques de protéine-à-protéine l'a rendu difficile de trouver des petites molécules ou de concevoir les médicaments qui traitent ces cancers.

« Quand nous regardons des inhibiteurs, ils visent habituellement une enzyme ou un récepteur. Il n'y a pas beaucoup de bons exemples des inhibiteurs de facteur de transcription dans les tests cliniques, » a dit Lucio H. Castille, PhD, professeur agrégé de biologie moléculaire, de cellules et de cancer et de codirigeants de l'étude. « Ici, nous avons employé notre connaissance considérable d'un facteur de transcription de mutant avéré dans un sous-ensemble pour que les patients de leucémie aiguë myéloïde conçoivent une molécule qui peut particulièrement séquestrer seulement le mutant oncogène. Ceci laisse le facteur normal de transcription au grippage à l'expression du gène d'ADN et de restauration. »

La leucémie aiguë myéloïde entraîne une croissance rapide en globules blancs anormaux qui s'accumulent dans l'emprunt d'os et nuisent la production des hématies. C'est la forme la plus courante de la leucémie adulte et les taux de survie varient selon les sous-ensembles génétiques spécifiques. La demande de règlement particulière concerne la chimiothérapie non sélective, mais cela peut imposer sur quelques populations, particulièrement les personnes âgées. Les approches thérapeutiques qui visent des anomalies génétiques spécifiques ont le potentiel d'être moins de toxique et donnent de meilleurs résultats.

Les patients d'AML présentant une inversion sur le chromosome 16 (connu sous le nom d'inv (16) AML) réagissent type à la demande de règlement initiale de chimiothérapie, mais les récidives sont susceptibles dans une fraction des cas. La leucémie dans ces patients est provoquée par une petite inversion de la séquence d'ADN sur le chromosome 16 qui combine un gène qui règle la production des globules sanguins et d'un impliqués dans la physiologie de muscle. Si saine, la protéine faisceau-grippante (CBFB) de facteur-bêta grippe type avec la protéine de RUNX pour former un facteur de transcription qui règle un certain nombre de gènes qui règlent la production du rouge et des globules blancs. En cellules d'AML avec l'inv (16), le gène de CBFB est protégé par fusible avec le gène de réseau lourd de myosine (SMMHC) de muscle lisse, et l'activité de la protéine de fusion de CBFB-SMMHC entraîne la leucémie.

John H. Bushweller, PhD, un professeur des biochimies à l'université de la Virginie, a protégé une bibliothèque des petites molécules et a constaté que la molécule AI-4-57 a empêché le grippement de RUNX et de CBFB-SMMHC. Cependant, l'activité de cette molécule n'était pas assez pour avoir un effet thérapeutique ; en traitant seulement une partie des cellules d'AML assez, soyez laissé pour le cancer au renvoi et être résistant davantage à de chimiothérapie.

Pour surmonter ce problème, la Castille et le Bushweller ont déterminé une collaboration pour modifier le composé initial pour viser particulièrement seulement le facteur de transcription de mutant (CBFB-SMMHC) tout en laissant le normal (CBFB) produit par l'autre copie du chromosome 16 librement pour réaliser sa fonction de production des globules sanguins de réglementation.

Tirant profit des différences structurelles entre le mutant et la protéine normale, les chercheurs pouvaient concevoir un composé neuf ayant l'effet qu'ils ont recherché. Puisque CBFB normal est monomérique et CBFB-SMMHC est oligomère, ils ont développé une version bivalente du composé au commencement examiné -- AI-4-57. Après davantage d'amélioration, le médicament neuf AI-10-49 a prolongé le taux de survie de souris avec l'inv (16) AML et était couronné de succès en traitant les lignes in vitro de leucémie prises des patients.

La stratégie polyvalente peut servir de matrice aux efforts neufs de découverte de médicaments concentrés sur la modulation sélectrice des protéines anormales de fusion obtenant des événements de translocation chromosomique, a écrit Angela N. Koehler, PhD, professeur adjoint du bureau d'études biologique chez Massachusetts Institute of Technology, dans une révision accompagnant l'étude. Cette étude également sert de « validation de principe pour la transcription dysregulated visée par traitements visée et devrait inspirer le développement des approches dirigées complémentaires pour régler le fonctionnement anormal de facteur de transcription dans le cancer et d'autres maladies. »

La prochaine opération pour l'équipe de la Castille est de comprendre mieux comment la molécule neuf conçue dirige les cellules exprimant CBFB-SMMHC pour mourir tout en transperçant les cellules normales du patient.

Source:

University of Massachusetts Medical School