La molecola novella inibisce i fattori di trascrizione cancerogeni

Una molecola novella progettata dagli scienziati all'università di facoltà di medicina di Massachusetts ed all'università di Virginia inibisce la progressione di un modulo difficile da trattare del tessuto acuto di ricorso del ricoverato (AML) di leucemia mieloide. La piccola molecola è una del in primo luogo destinato specificamente per mirare ad un fattore di trascrizione cancerogeno. Precedentemente probabilmente un obiettivo undruggable, questa strategia può essere usato per progettare altre molecole novelle che possono specificamente inibire i fattori di trascrizione cancerogeni. I dettagli del lavoro sono stati pubblicati nella scienza.

I fattori di trascrizione sono complessi della multi-proteina o unici che regolamentano la trascrizione di DNA nel RNA messaggero e di espressione genica legando alle regioni sul genoma accanto ad un gene. Le mutazioni nei fattori di trascrizione possono provocare i programmi alterati di espressione genica che conducono alle nuove, funzioni cancerogene. Sebbene questi fattori di trascrizione aberranti stiano promettendo gli obiettivi per nuova terapeutica, la complessità di interruzione delle interazioni molto specifiche della proteina--proteina lo ha reso difficile trovare le piccole molecole o progettare le droghe che trattano questi cancri.

“Quando esaminiamo gli inibitori, mirano solitamente ad un enzima o ad un ricevitore. Ci non sono molti buoni esempi degli inibitori di fattore di trascrizione nei test clinici,„ ha detto Lucio il H. Castiglia, il PhD, professore associato di biologia molecolare, delle cellule e del cancro e dei co-dirigenti dello studio. “Qui, abbiamo utilizzato la nostra estesa conoscenza di un fattore di trascrizione mutante trovato in un sottoinsieme affinchè i pazienti acuti di leucemia mieloide progettiamo una molecola che può specificamente sequestrare soltanto il mutante oncogeno. Ciò affida il fattore di trascrizione normale a legatura all'espressione genica di restore e del DNA.„

La leucemia mieloide acuta causa una crescita rapida in globuli bianchi anormali che si accumulano nel riporto negativo dell'osso ed interferiscono con la produzione dei globuli rossi. È il modulo più comune della leucemia adulta ed i tassi di sopravvivenza variano secondo i sottoinsiemi genetici specifici. Il trattamento tipico comprende la chemioterapia non selettiva, ma quello può tassare su alcune popolazioni, particolarmente gli anziani. Gli approcci terapeutici che mirano alle anomalie genetiche specifiche hanno il potenziale di essere migliori risultati rendimento e più di meno tossici.

I pazienti di AML con un'inversione sul cromosoma 16 (conosciuto come inv (16) AML) reagiscono tipicamente al trattamento iniziale della chemioterapia, ma le ricorrenze sono probabili in una frazione dei casi. La leucemia in questi pazienti è causata da una piccola inversione della sequenza del DNA sul cromosoma 16 che combina un gene che gestisce la produzione dei globuli ed uno in questione in fisiologia del muscolo. Una volta sana, la fattore-beta proteina (CBFB) dell'memoria-associazione lega tipicamente con la proteina di RUNX per formare un fattore di trascrizione che regolamenta una serie di geni che gestiscono la produzione dei globuli rossi e bianchi. In celle di AML con inv (16), il gene di CBFB è fuso con il gene della catena pesante della miosina del muscolo (SMMHC) liscio e l'attività della proteina di fusione di CBFB-SMMHC causa la leucemia.

John H. Bushweller, PhD, un professore della biochimica all'università di Virginia, ha schermato una libreria di piccole molecole ed ha trovato che la molecola AI-4-57 ha inibito l'associazione di RUNX e di CBFB-SMMHC. Tuttavia, l'attività di questa molecola non era abbastanza per avere un effetto terapeutico; soltanto curando una parte delle celle di AML, abbastanza sia lasciato per il cancro a rendimento ed essere resistente ad ulteriore chemioterapia.

Per superare questo problema, la Castiglia e Bushweller hanno stabilito una collaborazione per modificare il composto iniziale specificamente per mirare soltanto al fattore di trascrizione mutante (CBFB-SMMHC) mentre lasciavano quello normale (CBFB) che è prodotto liberamente dall'altra copia del cromosoma 16 per fare il suo processo di produzione di regolamentazione del globulo.

Approfittando delle differenze strutturali fra la proteina mutante e normale, i ricercatori potevano inventare un nuovo composto che ha l'effetto che hanno cercato. Poiché CBFB normale è monomerico e CBFB-SMMHC è oligomerico, hanno sviluppato una versione bivalente del composto inizialmente schermato -- AI-4-57. Dopo ulteriore perfezionamento, la nuova droga AI-10-49 ha prolungato il tasso di sopravvivenza di mouse con inv (16) AML e riusciva nel trattamento delle righe in vitro di leucemia catturate dai pazienti.

La strategia polivalente può servire da modello per i nuovi sforzi di scoperta della droga concentrati su modulazione selettiva delle proteine aberranti di fusione che arrivano dagli eventi cromosomici dello spostamento, ha scritto Angela N. Koehler, il PhD, assistente universitario di assistenza tecnica biologica a Massachusetts Institute of Technology, in un esame che accompagna lo studio. Questo studio egualmente servisce da “proof of concept per trascrizione dysregulated puntata su terapie mirata a e dovrebbe ispirare lo sviluppo degli approcci diretti supplementari alla funzione aberrante di fattore di trascrizione di controllo nel cancro ed in altre malattie.„

Il punto seguente per il gruppo della Castiglia è di capire meglio come la molecola recentemente progettata dirige le celle che esprimono CBFB-SMMHC per morire mentre spearing le celle normali del paziente.

Source:

University of Massachusetts Medical School